Genterapi för metakromatisk leukodystrofi (MLD)
1 december 2025 uppdaterad av: Orchard Therapeutics
En fas I/II klinisk prövning av hematopoetisk stamcellsgenterapi för behandling av metakromatisk leukodystrofi
Denna kliniska fas I/II studie består av tillämpningen av lentiviral vektorbaserad genterapi på patienter som drabbats av metakromatisk leukodystrofi (MLD), en sällsynt ärftlig lysosomal lagringsstörning (LSD) som är ett resultat av mutationer i genen som kodar för arylsulfatas A (ARSA) enzym.
Läkemedlet består av autologa CD34+ hematopoetiska stam-/progenitorceller i vilka ett funktionellt ARSA-cDNA introduceras med hjälp av 3:e generationens VSV-G pseudotypade lentivirala vektorer.
Studieöversikt
Status
Avslutad
Betingelser
Intervention / Behandling
Studietyp
Interventionell
Inskrivning (Faktisk)
20
Fas
- Fas 2
- Fas 1
Kontakter och platser
Det här avsnittet innehåller kontaktuppgifter för dem som genomför studien och information om var denna studie genomförs.
Studieorter
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Deltagandekriterier
Forskare letar efter personer som passar en viss beskrivning, så kallade behörighetskriterier. Några exempel på dessa kriterier är en persons allmänna hälsotillstånd eller tidigare behandlingar.
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
Inte äldre än 3 år (Barn)
Tar emot friska volontärer
Nej
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- Presymptomatiska MLD-patienter med den sena infantila varianten;
- Pre- eller tidigt-symptomatiska MLD-patienter med den tidiga juvenila varianten;
- Patienter för vilka förälder/vårdnadshavare undertecknat informerat samtycke har erhållits.
Exklusions kriterier:
- HIV RNA och/eller HCV RNA och/eller HBV DNA positiva patienter;
- Patienter som drabbats av neoplastiska sjukdomar;
- Patienter med cytogenetiska förändringar typiska för MDS/AML;
- Patienter med slutorganfunktioner eller någon annan allvarlig sjukdom som, enligt utredarens bedömning, skulle göra patienten olämplig för inträde i denna studie;
- Patienter inskrivna i andra prövningar/andra terapeutiska metoder som kan bli tillgängliga;
- Patient som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation under de senaste sex månaderna;
- Patient som genomgick allogen hematopoetisk stamcellstransplantation med tecken på kvarvarande celler av donatorursprung.
Studieplan
Det här avsnittet ger detaljer om studieplanen, inklusive hur studien är utformad och vad studien mäter.
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: N/A
- Interventionsmodell: Enskild gruppuppgift
- Maskning: Ingen (Open Label)
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Experimentell: OTL-200 genterapi
CD34+-celler transducerade ex vivo med lentiviral vektor som kodar för ARSA-cDNA
|
Autologa hematopoetiska stam-/progenitorceller insamlade från benmärgen och transducerade ex vivo med en lentiviral vektor som kodar för humant ARSA-cDNA
Andra namn:
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förbättring av Gross Motor Function Measure (GMFM) poäng
Tidsram: 24 månader efter behandling
|
En förbättring på 10 % av den totala GMFM-poängen hos behandlade patienter, jämfört med GMFM-poängen i den historiska kontroll-MLD-populationen, utvärderad 24 månader efter behandling.
|
24 månader efter behandling
|
|
Ökning av kvarvarande arylsulfatas A (ARSA) aktivitet
Tidsram: 24 månader efter behandling
|
En signifikant ökning av kvarvarande ARSA-aktivitet jämfört med värden före behandling, mätt i totala perifera mononukleära blodceller (PBMC)
|
24 månader efter behandling
|
|
Säkerhet relaterad till konditionering
Tidsram: vid +60 dagar efter transplantation
|
Frånvaron av transplantationssvikt eller fördröjd hematopoetisk rekonstitution (förlängd aplasi), definierad som absolut neutrofilantal (ANC) <500/µl, utan tecken på återhämtning av benmärg (BM), vilket kräver cellulär reservadministrering.
|
vid +60 dagar efter transplantation
|
|
Konditioneringskurrelaterad toxicitet
Tidsram: 3 år efter behandlingen
|
Frånvaron av regimrelaterad toxicitet, som fastställts av en övervakning av biverkningar (AE) (NCI ≥2) och laboratorieparametrar (NCI ≥3) som kommer att tillämpas i kort- och långtidsuppföljningen av de behandlade patienterna för att bedöma graden av sjuklighet associerad med konditioneringsregimen
|
3 år efter behandlingen
|
|
Den kortsiktiga säkerheten och tolerabiliteten av lentiviral-transducerad cellinfusion
Tidsram: 48 timmar efter behandlingsinfusion
|
Det kommer att utvärderas på basis av biverkningsrapportering och övervakning av de systemiska reaktionerna på cellinfusion (feber, takykardi, illamående och kräkningar, ledvärk, hudutslag).
Utvärderingen kommer också att bestå av frånvaron av allvarliga biverkningar (SAR) inom 48 timmar efter infusion.
|
48 timmar efter behandlingsinfusion
|
|
Den långsiktiga säkerheten för lentiviral-transducerad cellinfusion
Tidsram: baseline, 1, 3, 6 och 12 månader efter behandlingen, sedan en gång om året
|
Frånvaro av replikationskompetent lentivirus: Bedöms via enzymkopplad immunosorbentanalys (ELISA) test för serum humant immunbristvirus (HIV) p24-antigen.
Positiva HIV p24 testresultat är föremål för andra nivå tester inklusive: a) DNA PCR för vesikulär stomatit virus G (VSV-G) kuvert (PBMC) och b) omvänd transkription (RT) PCR för HIV-pol ribonukleinsyra (RNA) ( plasma).
|
baseline, 1, 3, 6 och 12 månader efter behandlingen, sedan en gång om året
|
|
Den långsiktiga säkerheten för lentiviral-transducerad cellinfusion
Tidsram: baseline, 3, 6 och 12 månader efter behandling, sedan en gång om året
|
Frånvaro av onormal klonal proliferation: övervakas av klinisk övervakning och laboratorieövervakning, TCR Vβ-repertoaranalys och benmärgsundersökning.
|
baseline, 3, 6 och 12 månader efter behandling, sedan en gång om året
|
|
Den långsiktiga säkerheten för lentiviral-transducerad cellinfusion
Tidsram: 6 och 12 månader efter behandling, därefter en gång per år
|
Lentiviral vektorintegrationsplatsanalys kommer också att utföras
|
6 och 12 månader efter behandling, därefter en gång per år
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Frånvaron av immunsvar mot transgenen (immunblotanalyser).
Tidsram: baseline, 3, 6 och 12 månader efter behandlingen, sedan en gång om året
|
Även om immunsvar mot det funktionella ARSA-enzymet inte förväntas, kommer behandlade försökspersoner att övervakas med avseende på anti-ARSA-antikroppar enligt ett definierat schema.
|
baseline, 3, 6 och 12 månader efter behandlingen, sedan en gång om året
|
|
Nervledningshastighetsindex (NCV) för elektroneurografi (ENG) och total hjärn-MRT-poäng.
Tidsram: 24 månader efter behandling
|
NCV-indexet och den totala hjärn-MRI-poängen kommer att jämföras med poäng observerade i den historiska kontroll-MLD-populationen. Gross Motor Function Classification för MLD (GMFC-MLD) nivåer vid olika åldrar jämfört med den historiska kontroll MLD populationen. |
24 månader efter behandling
|
|
Transducerad cellengraftment
Tidsram: 12 månader efter behandling
|
Transducerad celltransplantation över 4 % i benmärgshärledda klonogena stamceller, bedömd som procentandelen LV-positiva kolonier.
Vektorkopietal (VCN) per cell i totala PBMC-, totala BM- och perifert blod- (PB) och benmärgs- (BM) cellsubpopulationer kommer också att utvärderas.
|
12 månader efter behandling
|
|
IQ-mätning över 55
Tidsram: 24, 30 och 36 månader efter behandlingen
|
Mätningen av en IQ över 55 (tröskel för grav kognitiv funktionsnedsättning) vid neuropsykologiska tester
|
24, 30 och 36 månader efter behandlingen
|
Samarbetspartners och utredare
Det är här du hittar personer och organisationer som är involverade i denna studie.
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studierektor: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publikationer och användbara länkar
Den som ansvarar för att lägga in information om studien tillhandahåller frivilligt dessa publikationer. Dessa kan handla om allt som har med studien att göra.
Allmänna publikationer
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Studieavstämningsdatum
Dessa datum spårar framstegen för inlämningar av studieposter och sammanfattande resultat till ClinicalTrials.gov. Studieposter och rapporterade resultat granskas av National Library of Medicine (NLM) för att säkerställa att de uppfyller specifika kvalitetskontrollstandarder innan de publiceras på den offentliga webbplatsen.
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
9 april 2010
Primärt slutförande (Faktisk)
9 april 2018
Avslutad studie (Faktisk)
19 september 2025
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
16 mars 2012
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
21 mars 2012
Första postat (Beräknad)
22 mars 2012
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Beräknad)
5 december 2025
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
1 december 2025
Senast verifierad
1 december 2025
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
- Hjärnsjukdomar
- Sjukdomar i centrala nervsystemet
- Sjukdomar i nervsystemet
- Metabolism, medfödda fel
- Genetiska sjukdomar, medfödda
- Metaboliska sjukdomar
- Demyeliniserande sjukdomar
- Lipidmetabolismstörningar
- Hjärnsjukdomar, metabola, medfödda
- Hjärnsjukdomar, metaboliska
- Ärftliga demyeliniserande sjukdomar i centrala nervsystemet
- Leukoencefalopati
- Lipidmetabolism, medfödda fel
- Lysosomala lagringssjukdomar, nervsystemet
- Sfingolipidoser
- Lipidoser
- Sulfatidos
- Medfödda, ärftliga och neonatala sjukdomar och abnormiteter
- Närings- och metabola sjukdomar
- Lysosomala lagringssjukdomar
- Leukodystrofi, Metakromatisk
Andra studie-ID-nummer
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Annan identifierare: IRCCS San Raffaele)
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Nej
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Nej
produkt tillverkad i och exporterad från U.S.A.
Nej
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .