Gentherapie für metachromatische Leukodystrophie (MLD)
4. November 2022 aktualisiert von: Orchard Therapeutics
Eine klinische Studie der Phase I/II zur Gentherapie mit hämatopoetischen Stammzellen zur Behandlung der metachromatischen Leukodystrophie
Diese klinische Phase-I/II-Studie besteht aus der Anwendung einer lentiviralen Vektor-basierten Gentherapie bei Patienten mit metachromatischer Leukodystrophie (MLD), einer seltenen vererbten lysosomalen Speicherstörung (LSD), die aus Mutationen im Gen resultiert, das für die Arylsulfatase A (ARSA) kodiert. Enzym.
Das Arzneimittel besteht aus autologen CD34+ hämatopoetischen Stamm-/Vorläuferzellen, in die eine funktionelle ARSA-cDNA mittels VSV-G-pseudotypisierter lentiviraler Vektoren der 3. Generation eingeführt wird.
Studienübersicht
Status
Aktiv, nicht rekrutierend
Intervention / Behandlung
Studientyp
Interventionell
Einschreibung (Tatsächlich)
20
Phase
- Phase 2
- Phase 1
Kontakte und Standorte
Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.
Studienorte
-
-
-
Milan, Italien, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Teilnahmekriterien
Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
Nicht älter als 5 Jahre (Kind)
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Nein
Studienberechtigte Geschlechter
Alle
Beschreibung
Einschlusskriterien:
- Präsymptomatische MLD-Patienten mit der spätinfantilen Variante;
- Prä- oder frühsymptomatische MLD-Patienten mit der frühen juvenilen Variante;
- Patienten, für die eine von den Eltern/Erziehungsberechtigten unterzeichnete Einverständniserklärung vorliegt.
Ausschlusskriterien:
- HIV-RNA- und/oder HCV-RNA- und/oder HBV-DNA-positive Patienten;
- Patienten, die von neoplastischen Erkrankungen betroffen sind;
- Patienten mit MDS/AML-typischen zytogenetischen Veränderungen;
- Patienten mit Endorganfunktionen oder anderen schweren Erkrankungen, die nach Einschätzung des Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet machen würden;
- Patienten, die in andere Studien/andere therapeutische Ansätze aufgenommen wurden, die möglicherweise verfügbar werden;
- Patient, der sich in den letzten sechs Monaten einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen hat;
- Patient, der sich einer allogenen hämatopoetischen Stammzelltransplantation mit Nachweis von Restzellen Spenderursprungs unterzogen hat.
Studienplan
Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
|---|---|
|
Experimental: OTL-200-Gentherapie
Ex vivo transduzierte CD34+-Zellen mit lentiviralem Vektor, der ARSA-cDNA codiert
|
Autologe hämatopoetische Stamm-/Vorläuferzellen, die aus dem Knochenmark gesammelt und ex vivo mit einem lentiviralen Vektor transduziert wurden, der die humane ARSA-cDNA codiert
Andere Namen:
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Verbesserung des GMFM-Scores (Gross Motor Function Measure).
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
|
Eine Verbesserung von 10 % des gesamten GMFM-Scores bei behandelten Patienten im Vergleich zu den GMFM-Scores in der historischen MLD-Kontrollpopulation, bewertet 24 Monate nach der Behandlung.
|
24 Monate nach der Behandlung
|
|
Erhöhung der Restaktivität der Arylsulfatase A (ARSA).
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
|
Ein signifikanter Anstieg der verbleibenden ARSA-Aktivität im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung, gemessen in der Gesamtzahl der mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs)
|
24 Monate nach der Behandlung
|
|
Sicherheit im Zusammenhang mit dem Konditionierungsschema
Zeitfenster: bei +60 Tagen nach der Transplantation
|
Das Fehlen eines Transplantationsversagens oder einer verzögerten hämatopoetischen Rekonstitution (verlängerte Aplasie), definiert als absolute Neutrophilenzahl (ANC) < 500/µl, ohne Anzeichen einer Erholung des Knochenmarks (BM), die eine zelluläre Backup-Verabreichung erfordert.
|
bei +60 Tagen nach der Transplantation
|
|
Toxizität im Zusammenhang mit dem Konditionierungsschema
Zeitfenster: 3 Jahre nach der Behandlung
|
Das Fehlen einer mit dem Regime verbundenen Toxizität, wie durch eine Überwachung unerwünschter Ereignisse (AEs) (NCI ≥ 2) und Laborparameter (NCI ≥ 3) bestimmt, die bei der kurz- und langfristigen Nachsorge der behandelten Patienten angewendet werden um den Grad der Morbidität zu beurteilen, der mit dem Konditionierungsregime verbunden ist
|
3 Jahre nach der Behandlung
|
|
Die kurzfristige Sicherheit und Verträglichkeit der Lentiviral-transduzierten Zellinfusion
Zeitfenster: 48 Stunden nach der Behandlungsinfusion
|
Es wird auf der Grundlage von UE-Meldungen und Überwachung der systemischen Reaktionen auf die Zellinfusion (Fieber, Tachykardie, Übelkeit und Erbrechen, Gelenkschmerzen, Hautausschlag) bewertet.
Die Bewertung umfasst auch das Fehlen schwerwiegender Nebenwirkungen (SARs) innerhalb von 48 Stunden nach der Infusion.
|
48 Stunden nach der Behandlungsinfusion
|
|
Die langfristige Sicherheit der Lentiviral-transduzierten Zellinfusion
Zeitfenster: Baseline, 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
Fehlendes replikationsfähiges Lentivirus: Bewertet durch ELISA-Test (Enzyme-linked Immunosorbent Assay) auf p24-Antigen des humanen Immundefizienzvirus (HIV) im Serum.
Ein positives HIV-p24-Testergebnis wird einem Second-Level-Test unterzogen, einschließlich: a) DNA-PCR für die Hülle des vesikulären Stomatitis-Virus G (VSV-G) (PBMC) und b) reverse Transkriptions-(RT)-PCR für HIV-pol-Ribonukleinsäure (RNA) ( Plasma).
|
Baseline, 1, 3, 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
|
Die langfristige Sicherheit der Lentiviral-transduzierten Zellinfusion
Zeitfenster: Baseline, 3, 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
Fehlen einer anormalen klonalen Proliferation: überwacht durch klinische und Laborüberwachung, TCR-Vβ-Repertoireanalyse und Knochenmarkuntersuchung.
|
Baseline, 3, 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
|
Die langfristige Sicherheit der Lentiviral-transduzierten Zellinfusion
Zeitfenster: 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
Eine Analyse der Lentivirale-Vektor-Integrationsstelle wird ebenfalls durchgeführt
|
6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
|---|---|---|
|
Das Fehlen von Immunantworten gegen das Transgen (Immunoblot-Analysen).
Zeitfenster: Baseline, 3, 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
Auch wenn keine Immunantworten gegen das funktionelle ARSA-Enzym zu erwarten sind, werden die behandelten Patienten nach einem festgelegten Zeitplan auf Anti-ARSA-Antikörper überwacht.
|
Baseline, 3, 6 und 12 Monate nach der Behandlung, dann einmal jährlich
|
|
Nerve Conduction Velocity (NCV) Index für Elektroneurographie (ENG) und Gesamthirn-MRT-Score.
Zeitfenster: 24 Monate nach der Behandlung
|
Der NCV-Index und der MRT-Gesamtscore des Gehirns werden mit den Scores verglichen, die in der historischen Kontroll-MLD-Population beobachtet wurden. Grobmotorische Funktionsklassifizierung für MLD-Werte (GMFC-MLD) in verschiedenen Altersstufen im Vergleich zur historischen Kontroll-MLD-Population. |
24 Monate nach der Behandlung
|
|
Transduzierte Zelltransplantation
Zeitfenster: 12 Monate nach der Behandlung
|
Transduzierte Zelltransplantation über 4 % in aus Knochenmark stammenden klonogenen Vorläuferzellen, bewertet als Prozentsatz LV-positiver Kolonien.
Die Vektorkopienzahl (VCN) pro Zelle in Gesamt-PBMC, Gesamt-BM und Zellsubpopulationen des peripheren Blutes (PB) und des Knochenmarks (BM) wird ebenfalls bewertet.
|
12 Monate nach der Behandlung
|
|
IQ-Messung über 55
Zeitfenster: 24, 30 und 36 Monate nach der Behandlung
|
Die Messung eines IQ über 55 (Schwelle für schwere kognitive Beeinträchtigung) bei neuropsychologischen Tests
|
24, 30 und 36 Monate nach der Behandlung
|
Mitarbeiter und Ermittler
Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.
Sponsor
Mitarbeiter
Publikationen und hilfreiche Links
Die Bereitstellung dieser Publikationen erfolgt freiwillig durch die für die Eingabe von Informationen über die Studie verantwortliche Person. Diese können sich auf alles beziehen, was mit dem Studium zu tun hat.
Allgemeine Veröffentlichungen
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
Studienaufzeichnungsdaten
Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.
Haupttermine studieren
Studienbeginn (Tatsächlich)
9. April 2010
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
9. April 2018
Studienabschluss (Voraussichtlich)
15. März 2025
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
16. März 2012
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
21. März 2012
Zuerst gepostet (Schätzen)
22. März 2012
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
9. November 2022
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
4. November 2022
Zuletzt verifiziert
1. November 2022
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Erkrankungen des Gehirns
- Erkrankungen des zentralen Nervensystems
- Erkrankungen des Nervensystems
- Demyelinisierende Krankheiten
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Störungen des Fettstoffwechsels
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechsel
- Gehirnerkrankungen, Stoffwechselerkrankungen, angeboren
- Sphingolipidosen
- Lysosomale Speicherkrankheiten, Nervensystem
- Lipidosen
- Fettstoffwechsel, angeborene Fehler
- Leukenzephalopathien
- Erbliche Demyelinisierungskrankheiten des Zentralnervensystems
- Sulfatidose
- Lysosomale Speicherkrankheiten
- Leukodystrophie, metachromatisch
Andere Studien-ID-Nummern
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Andere Kennung: IRCCS San Raffaele)
Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt
Nein
Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt
Nein
Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .
Klinische Studien zur OTL-200-Gentherapie
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktiv, nicht rekrutierendLysosomale Speicherkrankheiten | Metachromatische LeukodystrophieItalien
-
Orchard TherapeuticsOspedale San RaffaeleAktiv, nicht rekrutierendLysosomale Speicherkrankheit | Metachromatische LeukodystrophieItalien
-
National Cancer Institute (NCI)BeendetMetastasierendes rektales Adenokarzinom | Rektales Adenokarzinom | Rektumkarzinom im Stadium III AJCC v7 | Rektumkarzinom im Stadium IIIA AJCC v7 | Stadium IIIB Rektumkarzinom AJCC v7 | Rektumkarzinom im Stadium IIIC AJCC v7 | Stadium IV Rektumkarzinom AJCC v7 | Rektumkarzinom im Stadium IVA AJCC... und andere BedingungenVereinigte Staaten