이염성 백질이영양증(MLD)에 대한 유전자 치료
2025년 12월 1일 업데이트: Orchard Therapeutics
이염성 백질이영양증 치료를 위한 조혈모세포 유전자 치료의 임상 1/2상
이 1/2상 임상 시험은 아릴설파타제 A(ARSA)를 암호화하는 유전자의 돌연변이로 인해 발생하는 희귀 유전성 리소좀 축적 장애(LSD)인 이염성 백질이영양증(MLD)에 영향을 받는 환자에게 렌티바이러스 벡터 기반 유전자 요법을 적용하는 것으로 구성됩니다. 효소.
이 의약품은 자가 CD34+ 조혈 줄기/전구 세포로 구성되며, 여기에 기능적 ARSA cDNA가 3세대 VSV-G pseudotyped 렌티바이러스 벡터에 의해 도입됩니다.
연구 개요
연구 유형
중재적
등록 (실제)
20
단계
- 2 단계
- 1단계
연락처 및 위치
이 섹션에서는 연구를 수행하는 사람들의 연락처 정보와 이 연구가 수행되는 장소에 대한 정보를 제공합니다.
연구 장소
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Milan, 이탈리아, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
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참여기준
연구원은 적격성 기준이라는 특정 설명에 맞는 사람을 찾습니다. 이러한 기준의 몇 가지 예는 개인의 일반적인 건강 상태 또는 이전 치료입니다.
자격 기준
공부할 수 있는 나이
3년 이하 (어린이)
건강한 자원 봉사자를 받아들입니다
아니
설명
포함 기준:
- 후기 영아 변이가 있는 전증상 MLD 환자;
- 초기 유년기 변이가 있는 전증상 또는 초기 증상이 있는 MLD 환자;
- 부모/보호자가 사전 동의서에 서명한 환자.
제외 기준:
- HIV RNA 및/또는 HCV RNA 및/또는 HBV DNA 양성 환자;
- 신생물성 질환에 걸린 환자;
- MDS/AML에 전형적인 세포유전학적 변이가 있는 환자;
- 연구자의 판단에 따라 본 연구에 참여하기에 부적절하다고 판단되는 말단 기관 기능 또는 기타 심각한 질병이 있는 환자
- 이용 가능할 수 있는 다른 임상시험/기타 치료적 접근법에 등록된 환자
- 최근 6개월 이내에 동종 조혈모세포 이식을 받은 환자;
- 기증자 기원의 잔여 세포의 증거가 있는 동종 조혈 줄기 세포 이식을 받은 환자.
공부 계획
이 섹션에서는 연구 설계 방법과 연구가 측정하는 내용을 포함하여 연구 계획에 대한 세부 정보를 제공합니다.
연구는 어떻게 설계됩니까?
디자인 세부사항
- 주 목적: 치료
- 할당: 해당 없음
- 중재 모델: 단일 그룹 할당
- 마스킹: 없음(오픈 라벨)
무기와 개입
참가자 그룹 / 팔 |
개입 / 치료 |
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실험적: OTL-200 유전자치료제
ARSA cDNA를 인코딩하는 렌티바이러스 벡터로 체외에서 형질도입된 CD34+ 세포
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자가 조혈 줄기/전구 세포는 골수에서 수집하고 인간 ARSA cDNA를 암호화하는 렌티바이러스 벡터로 생체 외 형질도입했습니다.
다른 이름들:
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연구는 무엇을 측정합니까?
주요 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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GMFM(Gross Motor Function Measure) 점수 향상
기간: 치료 후 24개월
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치료 후 24개월에 평가된 과거 대조군 MLD 모집단의 GMFM 점수와 비교할 때 치료받은 환자의 총 GMFM 점수의 10% 향상.
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치료 후 24개월
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잔류 아릴설파타제 A(ARSA) 활성 증가
기간: 치료 후 24개월
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총 말초 혈액 단핵 세포(PBMC)에서 측정된 전처리 값과 비교하여 잔여 ARSA 활성의 상당한 증가
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치료 후 24개월
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컨디셔닝 요법 관련 안전성
기간: 이식 후 +60일에
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세포 백업 투여가 필요한 골수(BM) 회복의 증거가 없는 절대 호중구 수(ANC)<500/μl로 정의되는 생착 실패 또는 지연된 조혈 재구성(연장 무형성)의 부재.
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이식 후 +60일에
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컨디셔닝 요법 관련 독성
기간: 치료 후 3년
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부작용(AE)(NCI ≥2) 및 치료된 환자의 단기 및 장기 추적 관찰에 적용될 실험실 매개변수(NCI ≥3)의 감시에 의해 결정된 요법 관련 독성의 부재 컨디셔닝 요법과 관련된 이환율의 정도를 평가하기 위해
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치료 후 3년
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Lentiviral-transduced cell infusion의 단기 안전성 및 내약성
기간: 치료 주입 후 48시간
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세포 주입에 대한 전신 반응(열, 빈맥, 메스꺼움 및 구토, 관절 통증, 피부 발진)의 AE 보고 및 모니터링에 기초하여 평가될 것입니다.
평가는 또한 주입 후 48시간 이내에 심각한 부작용(SAR)이 없는 것으로 구성됩니다.
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치료 주입 후 48시간
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Lentiviral-transduced cell infusion의 장기적 안전성
기간: 기준선, 치료 후 1, 3, 6, 12개월, 그 후 1년에 1회
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복제 적격 렌티바이러스의 부재: 혈청 인간 면역결핍 바이러스(HIV) p24 항원에 대한 효소 결합 면역흡착 분석(ELISA) 테스트를 통해 평가되었습니다.
양성 HIV p24 검사 결과는 a) 수포성 구내염 바이러스 G(VSV-G) 외피(PBMC)에 대한 DNA PCR 및 b) HIV-폴리리보핵산(RNA)에 대한 역전사(RT) PCR( 혈장).
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기준선, 치료 후 1, 3, 6, 12개월, 그 후 1년에 1회
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Lentiviral-transduced cell infusion의 장기적 안전성
기간: 기준선, 치료 후 3, 6, 12개월, 이후 1년에 1회
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비정상적 클론 증식의 부재: 임상 및 실험실 감시, TCR Vβ 레퍼토리 분석 및 골수 검사에 의해 모니터링됨.
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기준선, 치료 후 3, 6, 12개월, 이후 1년에 1회
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Lentiviral-transduced cell infusion의 장기적 안전성
기간: 치료 후 6개월 및 12개월, 이후 1년에 1회
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렌티바이러스 벡터 통합 부위 분석도 수행됩니다.
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치료 후 6개월 및 12개월, 이후 1년에 1회
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2차 결과 측정
결과 측정 |
측정값 설명 |
기간 |
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이식유전자에 대한 면역 반응의 부재(면역 블롯 분석).
기간: 기준선, 치료 후 3, 6, 12개월, 이후 1년에 1회
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기능적 ARSA 효소에 대한 면역 반응이 예상되지 않더라도 치료 대상은 정의된 일정에 따라 항-ARSA 항체에 대해 모니터링됩니다.
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기준선, 치료 후 3, 6, 12개월, 이후 1년에 1회
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ENG(Electroneurography) 및 전체 뇌 MRI 점수에 대한 신경 전도 속도(NCV) 지수.
기간: 치료 후 24개월
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NCV 지수 및 전체 뇌 MRI 점수는 역사적 대조군 MLD 모집단에서 관찰된 점수와 비교될 것입니다. MLD(GMFC-MLD) 수준에 대한 총 운동 기능 분류(GMFC-MLD)는 과거 대조군 MLD 모집단과 비교하여 다양한 연령에서 나타납니다. |
치료 후 24개월
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형질도입된 세포 생착
기간: 치료 후 12개월
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LV-양성 콜로니의 백분율로 평가된 골수 유래 clonogenic progenitor 세포에서 4% 이상의 형질도입된 세포 생착.
전체 PBMC, 전체 BM, 말초 혈액(PB) 및 골수(BM) 세포 하위 집단에서 세포당 벡터 카피 수(VCN)도 평가됩니다.
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치료 후 12개월
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55 이상의 IQ 측정
기간: 치료 후 24, 30, 36개월
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신경 심리 검사에서 55(심각한 인지 장애에 대한 임계값) 이상의 IQ 측정
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치료 후 24, 30, 36개월
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공동 작업자 및 조사자
여기에서 이 연구와 관련된 사람과 조직을 찾을 수 있습니다.
수사관
- 연구 책임자: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
간행물 및 유용한 링크
연구에 대한 정보 입력을 담당하는 사람이 자발적으로 이러한 간행물을 제공합니다. 이것은 연구와 관련된 모든 것에 관한 것일 수 있습니다.
일반 간행물
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
연구 기록 날짜
이 날짜는 ClinicalTrials.gov에 대한 연구 기록 및 요약 결과 제출의 진행 상황을 추적합니다. 연구 기록 및 보고된 결과는 공개 웹사이트에 게시되기 전에 특정 품질 관리 기준을 충족하는지 확인하기 위해 국립 의학 도서관(NLM)에서 검토합니다.
연구 주요 날짜
연구 시작 (실제)
2010년 4월 9일
기본 완료 (실제)
2018년 4월 9일
연구 완료 (실제)
2025년 9월 19일
연구 등록 날짜
최초 제출
2012년 3월 16일
QC 기준을 충족하는 최초 제출
2012년 3월 21일
처음 게시됨 (추정된)
2012년 3월 22일
연구 기록 업데이트
마지막 업데이트 게시됨 (추정된)
2025년 12월 5일
QC 기준을 충족하는 마지막 업데이트 제출
2025년 12월 1일
마지막으로 확인됨
2025년 12월 1일
추가 정보
이 연구와 관련된 용어
추가 관련 MeSH 약관
기타 연구 ID 번호
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (기타 식별자: IRCCS San Raffaele)
약물 및 장치 정보, 연구 문서
미국 FDA 규제 의약품 연구
아니
미국 FDA 규제 기기 제품 연구
아니
미국에서 제조되어 미국에서 수출되는 제품
아니
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Orchard TherapeuticsOspedale San Raffaele완전한