A metakromatikus leukodisztrófia (MLD) génterápiája
2025. december 1. frissítette: Orchard Therapeutics
A hematopoietikus őssejt-génterápia I/II. fázisú klinikai vizsgálata metakromatikus leukodystrophia kezelésére
Ez az I/II. fázisú klinikai vizsgálat a lentivírus-vektor alapú génterápia alkalmazásából áll olyan betegeknél, akiknél metakromatikus leukodystrophia (MLD) szenved, amely egy ritka örökletes lizoszómális tárolási rendellenesség (LSD), amely az arilszulfatáz A-t (ARSA) kódoló gén mutációiból ered. enzim.
A gyógyszerkészítmény autológ CD34+ hematopoietikus ős-/progenitor sejtekből áll, amelyekbe egy működőképes ARSA cDNS-t juttatnak be 3. generációs VSV-G pszeudotípusú lentivírus vektorok segítségével.
A tanulmány áttekintése
Állapot
Befejezve
Beavatkozás / kezelés
Tanulmány típusa
Beavatkozó
Beiratkozás (Tényleges)
20
Fázis
- 2. fázis
- 1. fázis
Kapcsolatok és helyek
Ez a rész a vizsgálatot végzők elérhetőségeit, valamint a vizsgálat lefolytatásának helyére vonatkozó információkat tartalmazza.
Tanulmányi helyek
-
-
-
Milan, Olaszország, 20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
Részvételi kritériumok
A kutatók olyan embereket keresnek, akik megfelelnek egy bizonyos leírásnak, az úgynevezett jogosultsági kritériumoknak. Néhány példa ezekre a kritériumokra a személy általános egészségi állapota vagy a korábbi kezelések.
Jogosultsági kritériumok
Tanulmányozható életkorok
Nem régebbi, mint 3 év (Gyermek)
Egészséges önkénteseket fogad
Nem
Leírás
Bevételi kritériumok:
- Tünet előtti MLD betegek a késői infantilis változatban;
- Korai juvenilis variánsban szenvedő pre- vagy korai tünetekkel járó MLD betegek;
- Azok a betegek, akikhez szülő/gondviselő aláírta a tájékozott beleegyezését.
Kizárási kritériumok:
- HIV RNS és/vagy HCV RNS és/vagy HBV DNS pozitív betegek;
- Neoplasztikus betegségekben szenvedő betegek;
- MDS/AML-re jellemző citogenetikai elváltozásokban szenvedő betegek;
- Olyan betegek, akiknek szervi végfunkciói vannak, vagy bármilyen más olyan súlyos betegségben szenvednek, amely a vizsgáló megítélése szerint alkalmatlanná tenné a beteget a vizsgálatba való felvételre;
- Más vizsgálatokba/más terápiás megközelítésekbe bevont betegek, amelyek esetleg elérhetővé válnak;
- Az előző hat hónapban allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáción átesett beteg;
- Beteg, aki allogén vérképző őssejt-transzplantáción esett át donor eredetű maradék sejtekkel.
Tanulási terv
Ez a rész a vizsgálati terv részleteit tartalmazza, beleértve a vizsgálat megtervezését és a vizsgálat mérését.
Hogyan készül a tanulmány?
Tervezési részletek
- Elsődleges cél: Kezelés
- Kiosztás: N/A
- Beavatkozó modell: Egyetlen csoportos hozzárendelés
- Maszkolás: Nincs (Open Label)
Fegyverek és beavatkozások
Résztvevő csoport / kar |
Beavatkozás / kezelés |
|---|---|
|
Kísérleti: OTL-200 génterápia
A CD34+ sejtek ex vivo transzdukáltak ARSA cDNS-t kódoló lentivírus vektorral
|
A csontvelőből összegyűjtött és ex vivo humán ARSA cDNS-t kódoló lentivirális vektorral transzdukált autológ hematopoietikus ős-/progenitor sejtek
Más nevek:
|
Mit mér a tanulmány?
Elsődleges eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A bruttó motorfunkciós mérőszám (GMFM) pontszámának javítása
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
A kezelt betegek teljes GMFM-pontszámának 10%-os javulása, összehasonlítva a múltbeli kontroll MLD-populáció GMFM-pontszámaival, a kezelés után 24 hónappal értékelve.
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
A reziduális arilszulfatáz A (ARSA) aktivitásának növekedése
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
A reziduális ARSA aktivitás jelentős növekedése a kezelés előtti értékekhez képest, az összes perifériás vér mononukleáris sejtjében (PBMC) mérve
|
24 hónappal a kezelés után
|
|
A kondicionálási renddel kapcsolatos biztonság
Időkeret: +60 nappal az átültetés után
|
A beágyazódási kudarc vagy a késleltetett hematopoietikus helyreállás (elhúzódó aplasia) hiánya, amelyet abszolút neutrofilszám (ANC) <500/µl, a csontvelő (BM) felépülésének bizonyítéka nélkül határoztak meg, ami sejtes tartalék beadást igényel.
|
+60 nappal az átültetés után
|
|
A kondicionálási renddel kapcsolatos toxicitás
Időkeret: 3 évvel a kezelés után
|
A kezeléssel összefüggő toxicitás hiánya, amelyet a nemkívánatos események (AE) (NCI ≥2) és laboratóriumi paraméterek (NCI ≥3) megfigyelése határoz meg, amelyeket a kezelt betegek rövid és hosszú távú nyomon követése során alkalmaznak. a kondicionáló kezeléssel kapcsolatos morbiditás mértékének felmérése érdekében
|
3 évvel a kezelés után
|
|
A lentivírus-transzdukált sejtinfúzió rövid távú biztonságossága és tolerálhatósága
Időkeret: 48 órával a kezelés infúziója után
|
A nemkívánatos események jelentése és a sejtinfúzióra adott szisztémás reakciók (láz, tachycardia, hányinger és hányás, ízületi fájdalom, bőrkiütés) nyomon követése alapján fogják értékelni.
Az értékelés azt is magában foglalja, hogy az infúzió beadását követő 48 órán belül nincsenek-e súlyos mellékhatások (SAR).
|
48 órával a kezelés infúziója után
|
|
A lentivírus-transzdukált sejtinfúzió hosszú távú biztonsága
Időkeret: 1, 3, 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
Replikációs kompetens lentivírus hiánya: A szérum humán immundeficiencia vírus (HIV) p24 antigénjének kimutatása enzim-linked immunosorbent assay (ELISA) teszttel történik.
A pozitív HIV p24 teszt eredményét másodfokú tesztelésnek vetik alá, beleértve a következőket: a) DNS PCR a vesicularis stomatitis virus G (VSV-G) burok (PBMC) és b) reverz transzkripciós (RT) PCR a HIV-pol ribonukleinsav (RNS) esetében ( vérplazma).
|
1, 3, 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
|
A lentivírus-transzdukált sejtinfúzió hosszú távú biztonsága
Időkeret: 3, 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
Rendellenes klonális proliferáció hiánya: klinikai és laboratóriumi megfigyeléssel, TCR Vβ repertoár elemzéssel és csontvelő-vizsgálattal követik.
|
3, 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
|
A lentivírus-transzdukált sejtinfúzió hosszú távú biztonsága
Időkeret: 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
Lentivirális vektor integrációs hely elemzést is végeznek
|
6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
Másodlagos eredményintézkedések
Eredménymérő |
Intézkedés leírása |
Időkeret |
|---|---|---|
|
A transzgén elleni immunválasz hiánya (immunblot elemzések).
Időkeret: 3, 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
Még ha nem is várható immunválasz a funkcionális ARSA enzim ellen, a kezelt alanyokat meghatározott ütemterv szerint ellenőrizni fogják az anti-ARSA antitestek szempontjából.
|
3, 6 és 12 hónappal a kezelés után, majd évente egyszer
|
|
Nerve Conduction Velocity (NCV) Index az elektroneurográfiához (ENG) és a teljes agyi MRI pontszám.
Időkeret: 24 hónappal a kezelés után
|
Az NCV-indexet és a teljes agyi MRI-pontszámot a múltbeli kontroll MLD-populációban megfigyelt pontszámokkal hasonlítják össze. A bruttó motorfunkciók osztályozása az MLD (GMFC-MLD) szintjére vonatkozóan különböző életkorokban a korábbi kontroll MLD populációhoz képest. |
24 hónappal a kezelés után
|
|
Transzdukált sejtbeültetés
Időkeret: 12 hónappal a kezelés után
|
4% feletti transzdukált sejtbeültetés csontvelő-eredetű klonogén progenitor sejtekben, az LV-pozitív telepek százalékaként értékelve.
A teljes PBMC-ben, a teljes BM-ben, valamint a perifériás vérben (PB) és a csontvelőben (BM) sejtenkénti vektorkópiaszámot (VCN) szintén értékelni kell.
|
12 hónappal a kezelés után
|
|
IQ mérés 55 felett
Időkeret: 24, 30 és 36 hónappal a kezelés után
|
55 feletti IQ mérése (a súlyos kognitív károsodás küszöbe) neuropszichológiai teszteken
|
24, 30 és 36 hónappal a kezelés után
|
Együttműködők és nyomozók
Itt találhatja meg a tanulmányban érintett személyeket és szervezeteket.
Szponzor
Együttműködők
Nyomozók
- Tanulmányi igazgató: Orchard Clinical Trials, Orchard Therapeutics
Publikációk és hasznos linkek
A vizsgálattal kapcsolatos információk beviteléért felelős személy önkéntesen bocsátja rendelkezésre ezeket a kiadványokat. Ezek bármiről szólhatnak, ami a tanulmányhoz kapcsolódik.
Általános kiadványok
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
- Fumagalli F, Calbi V, Gallo V, Zambon AA, Recupero S, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Scarparo S, De Mattia F, Miglietta S, Pierini C, Soncini M, Morena F, Montini E, Barzaghi F, Consiglieri G, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Fratini ES, Ippolito A, Silvani P, Calvi MR, Clerici A, Corti A, Facchini M, Locatelli S, Sangalli M, Zancan S, Miotto F, Natali Sora MG, Baldoli C, Martino S, Cordoba-Claros A, Moro SL, Gollop ND, Abate J, Yarzi MN, Nutkins P, Shenker A, Calissano M, Brooks J, Richardson A, Campbell L, Filippi M, Naldini L, Cicalese MP, Ciceri F, Bernardo ME, Aiuti A. Long-Term Effects of Atidarsagene Autotemcel for Metachromatic Leukodystrophy. N Engl J Med. 2025 Apr 24;392(16):1609-1620. doi: 10.1056/NEJMoa2405727.
Tanulmányi rekorddátumok
Ezek a dátumok nyomon követik a ClinicalTrials.gov webhelyre benyújtott vizsgálati rekordok és összefoglaló eredmények benyújtásának folyamatát. A vizsgálati feljegyzéseket és a jelentett eredményeket a Nemzeti Orvostudományi Könyvtár (NLM) felülvizsgálja, hogy megbizonyosodjon arról, hogy megfelelnek-e az adott minőség-ellenőrzési szabványoknak, mielőtt közzéteszik őket a nyilvános weboldalon.
Tanulmány főbb dátumok
Tanulmány kezdete (Tényleges)
2010. április 9.
Elsődleges befejezés (Tényleges)
2018. április 9.
A tanulmány befejezése (Tényleges)
2025. szeptember 19.
Tanulmányi regisztráció dátumai
Először benyújtva
2012. március 16.
Először nyújtották be, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2012. március 21.
Első közzététel (Becsült)
2012. március 22.
Tanulmányi rekordok frissítései
Utolsó frissítés közzétéve (Becsült)
2025. december 5.
Az utolsó frissítés elküldve, amely megfelel a minőségbiztosítási kritériumoknak
2025. december 1.
Utolsó ellenőrzés
2025. december 1.
Több információ
A tanulmányhoz kapcsolódó kifejezések
További vonatkozó MeSH feltételek
- Agyi betegségek
- Központi idegrendszeri betegségek
- Idegrendszeri betegségek
- Anyagcsere, veleszületett hibák
- Genetikai betegségek, veleszületett
- Anyagcsere-betegségek
- Demielinizáló betegségek
- Lipid anyagcsere zavarok
- Agyi betegségek, anyagcsere, veleszületett
- Agyi betegségek, anyagcsere
- Örökletes központi idegrendszeri demyelinizáló betegségek
- Leukoencephalopathiák
- Lipid anyagcsere, veleszületett hibák
- Lizoszómális raktározási betegségek, idegrendszer
- Szfingolipidózisok
- Lipidózisok
- Szulfatidózis
- Veleszületett, örökletes és újszülöttkori betegségek és rendellenességek
- Táplálkozási és anyagcsere-betegségek
- Lizoszómális raktározási betegségek
- Leukodystrophia, metakromatikus
Egyéb vizsgálati azonosító számok
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (Egyéb azonosító: IRCCS San Raffaele)
Gyógyszer- és eszközinformációk, tanulmányi dokumentumok
Egy amerikai FDA által szabályozott gyógyszerkészítményt tanulmányoz
Nem
Egy amerikai FDA által szabályozott eszközterméket tanulmányoz
Nem
az Egyesült Államokban gyártott és onnan exportált termék
Nem
Ezt az információt közvetlenül a clinicaltrials.gov webhelyről szereztük be, változtatás nélkül. Ha bármilyen kérése van vizsgálati adatainak módosítására, eltávolítására vagy frissítésére, kérjük, írjon a következő címre: register@clinicaltrials.gov. Amint a változás bevezetésre kerül a clinicaltrials.gov oldalon, ez a webhelyünkön is automatikusan frissül. .