异染性脑白质营养不良 (MLD) 的基因治疗
2022年11月4日 更新者：Orchard Therapeutics
造血干细胞基因治疗异染性脑白质营养不良的I/II期临床试验
该 I/II 期临床试验包括将基于慢病毒载体的基因疗法应用于受异染性脑白质营养不良 (MLD) 影响的患者，这是一种罕见的遗传性溶酶体贮积症 (LSD)，由编码芳基硫酸酯酶 A (ARSA) 的基因突变引起酶。
该医药产品由自体 CD34+ 造血干细胞/祖细胞组成，其中功能性 ARSA cDNA 通过第三代 VSV-G 假型慢病毒载体引入。
研究概览
研究类型
介入性
注册 (实际的)
20
阶段
- 阶段2
- 阶段1
联系人和位置
本节提供了进行研究的人员的详细联系信息，以及有关进行该研究的地点的信息。
学习地点
-
-
-
Milan、意大利、20132
- Ospedale San Raffaele - Telethon Institute for Gene Therapy (OSR-TIGET)
-
-
参与标准
研究人员寻找符合特定描述的人，称为资格标准。这些标准的一些例子是一个人的一般健康状况或先前的治疗。
资格标准
适合学习的年龄
不超过 5年 (孩子)
接受健康志愿者
不
有资格学习的性别
全部
描述
纳入标准：
- 具有晚期婴儿型变异的症状前 MLD 患者；
- 具有早期幼年型变异的症状前或早期 MLD 患者；
- 已获得父母/监护人签署知情同意书的患者。
排除标准：
- HIV RNA和/或HCV RNA和/或HBV DNA阳性患者；
- 受肿瘤疾病影响的患者；
- 具有典型 MDS/AML 细胞遗传学改变的患者；
- 具有终末器官功能或任何其他严重疾病的患者，根据研究者的判断，这些疾病会使患者不适合参加本研究；
- 参加其他试验/其他可能可用的治疗方法的患者；
- 过去六个月内接受过同种异体造血干细胞移植的患者；
- 接受同种异体造血干细胞移植并有供体来源残留细胞证据的患者。
学习计划
本节提供研究计划的详细信息，包括研究的设计方式和研究的衡量标准。
研究是如何设计的？
设计细节
- 主要用途：治疗
- 分配：不适用
- 介入模型：单组作业
- 屏蔽：无（打开标签）
武器和干预
参与者组/臂 |
干预/治疗 |
|---|---|
|
实验性的：OTL-200 基因治疗
用编码 ARSA cDNA 的慢病毒载体离体转导 CD34+ 细胞
|
自体造血干细胞/祖细胞从骨髓中收集并用编码人 ARSA cDNA 的慢病毒载体离体转导
其他名称：
|
研究衡量的是什么？
主要结果指标
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
粗大运动功能测量 (GMFM) 分数的改善
大体时间：治疗后24个月
|
与历史对照 MLD 人群的 GMFM 评分相比，在治疗后 24 个月进行评估，治疗患者的 GMFM 总评分提高了 10%。
|
治疗后24个月
|
|
残留芳基硫酸酯酶 A (ARSA) 活性的增加
大体时间：治疗后24个月
|
在总外周血单核细胞 (PBMC) 中测量的残留 ARSA 活性与治疗前值相比显着增加
|
治疗后24个月
|
|
调理方案相关的安全性
大体时间：移植后+60天
|
没有植入失败或造血重建延迟（发育不全），定义为绝对中性粒细胞计数 (ANC) <500/µl，没有骨髓 (BM) 恢复的证据，需要细胞后备管理。
|
移植后+60天
|
|
调理方案相关毒性
大体时间：治疗后3年
|
不存在与治疗方案相关的毒性，由不良事件 (AE)（NCI ≥ 2）和实验室参数（NCI ≥ 3）的监测确定，这些参数将应用于接受治疗的患者的短期和长期随访为了评估与预处理方案相关的发病率
|
治疗后3年
|
|
慢病毒转导细胞输注的短期安全性和耐受性
大体时间：治疗输注后 48 小时
|
它将根据 AEs 报告和对细胞输注的全身反应（发烧、心动过速、恶心和呕吐、关节痛、皮疹）的监测进行评估。
评估还将包括输注后 48 小时内没有出现严重不良反应 (SAR)。
|
治疗输注后 48 小时
|
|
慢病毒转导细胞输注的长期安全性
大体时间：基线，治疗后 1、3、6 和 12 个月，然后每年一次
|
缺乏复制能力的慢病毒：通过血清人类免疫缺陷病毒 (HIV) p24 抗原的酶联免疫吸附测定 (ELISA) 测试进行评估。
阳性 HIV p24 检测结果需要进行二级检测，包括：a) 水泡性口炎病毒 G (VSV-G) 包膜 (PBMC) 的 DNA PCR 和 b) HIV-pol 核糖核酸 (RNA) 的逆转录 (RT) PCR (等离子体）。
|
基线，治疗后 1、3、6 和 12 个月，然后每年一次
|
|
慢病毒转导细胞输注的长期安全性
大体时间：基线，治疗后 3、6 和 12 个月，然后每年一次
|
无异常克隆增殖：通过临床和实验室监测、TCR Vβ库分析和骨髓检查进行监测。
|
基线，治疗后 3、6 和 12 个月，然后每年一次
|
|
慢病毒转导细胞输注的长期安全性
大体时间：治疗后 6 个月和 12 个月，然后每年一次
|
还将进行慢病毒载体整合位点分析
|
治疗后 6 个月和 12 个月，然后每年一次
|
次要结果测量
结果测量 |
措施说明 |
大体时间 |
|---|---|---|
|
不存在针对转基因的免疫反应（免疫印迹分析）。
大体时间：基线，治疗后 3、6 和 12 个月，然后每年一次
|
即使预计不会出现针对功能性 ARSA 酶的免疫反应，仍将按照规定的时间表监测接受治疗的受试者的抗 ARSA 抗体。
|
基线，治疗后 3、6 和 12 个月，然后每年一次
|
|
神经电图 (ENG) 的神经传导速度 (NCV) 指数和全脑 MRI 评分。
大体时间：治疗后24个月
|
NCV 指数和总脑部 MRI 评分将与历史对照 MLD 人群中观察到的评分进行比较。 与历史对照 MLD 人群相比，不同年龄段 MLD (GMFC-MLD) 水平的粗大运动功能分类。 |
治疗后24个月
|
|
转导细胞植入
大体时间：治疗后12个月
|
骨髓来源的克隆形成祖细胞中转导的细胞植入超过 4%，评估为 LV 阳性集落的百分比。
还将评估总 PBMC、总 BM 和外周血 (PB) 和骨髓 (BM) 细胞亚群中每个细胞的载体拷贝数 (VCN)。
|
治疗后12个月
|
|
智商测度55以上
大体时间：治疗后 24、30 和 36 个月
|
在神经心理测试中 IQ 超过 55（严重认知障碍的阈值）
|
治疗后 24、30 和 36 个月
|
合作者和调查者
在这里您可以找到参与这项研究的人员和组织。
出版物和有用的链接
负责输入研究信息的人员自愿提供这些出版物。这些可能与研究有关。
一般刊物
- Biffi A, Capotondo A, Fasano S, del Carro U, Marchesini S, Azuma H, Malaguti MC, Amadio S, Brambilla R, Grompe M, Bordignon C, Quattrini A, Naldini L. Gene therapy of metachromatic leukodystrophy reverses neurological damage and deficits in mice. J Clin Invest. 2006 Nov;116(11):3070-82. doi: 10.1172/JCI28873.
- Biffi A, Cesani M, Fumagalli F, Del Carro U, Baldoli C, Canale S, Gerevini S, Amadio S, Falautano M, Rovelli A, Comi G, Roncarolo MG, Sessa M. Metachromatic leukodystrophy - mutation analysis provides further evidence of genotype-phenotype correlation. Clin Genet. 2008 Oct;74(4):349-57. doi: 10.1111/j.1399-0004.2008.01058.x. Epub 2008 Sep 11.
- Biffi A, Montini E, Lorioli L, Cesani M, Fumagalli F, Plati T, Baldoli C, Martino S, Calabria A, Canale S, Benedicenti F, Vallanti G, Biasco L, Leo S, Kabbara N, Zanetti G, Rizzo WB, Mehta NA, Cicalese MP, Casiraghi M, Boelens JJ, Del Carro U, Dow DJ, Schmidt M, Assanelli A, Neduva V, Di Serio C, Stupka E, Gardner J, von Kalle C, Bordignon C, Ciceri F, Rovelli A, Roncarolo MG, Aiuti A, Sessa M, Naldini L. Lentiviral hematopoietic stem cell gene therapy benefits metachromatic leukodystrophy. Science. 2013 Aug 23;341(6148):1233158. doi: 10.1126/science.1233158. Epub 2013 Jul 11.
- Biffi A, De Palma M, Quattrini A, Del Carro U, Amadio S, Visigalli I, Sessa M, Fasano S, Brambilla R, Marchesini S, Bordignon C, Naldini L. Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells. J Clin Invest. 2004 Apr;113(8):1118-29. doi: 10.1172/JCI19205.
- Capotondo A, Cesani M, Pepe S, Fasano S, Gregori S, Tononi L, Venneri MA, Brambilla R, Quattrini A, Ballabio A, Cosma MP, Naldini L, Biffi A. Safety of arylsulfatase A overexpression for gene therapy of metachromatic leukodystrophy. Hum Gene Ther. 2007 Sep;18(9):821-36. doi: 10.1089/hum.2007.048.
- Cesani M, Capotondo A, Plati T, Sergi LS, Fumagalli F, Roncarolo MG, Naldini L, Comi G, Sessa M, Biffi A. Characterization of new arylsulfatase A gene mutations reinforces genotype-phenotype correlation in metachromatic leukodystrophy. Hum Mutat. 2009 Oct;30(10):E936-45. doi: 10.1002/humu.21093.
- Fumagalli F, Calbi V, Natali Sora MG, Sessa M, Baldoli C, Rancoita PMV, Ciotti F, Sarzana M, Fraschini M, Zambon AA, Acquati S, Redaelli D, Attanasio V, Miglietta S, De Mattia F, Barzaghi F, Ferrua F, Migliavacca M, Tucci F, Gallo V, Del Carro U, Canale S, Spiga I, Lorioli L, Recupero S, Fratini ES, Morena F, Silvani P, Calvi MR, Facchini M, Locatelli S, Corti A, Zancan S, Antonioli G, Farinelli G, Gabaldo M, Garcia-Segovia J, Schwab LC, Downey GF, Filippi M, Cicalese MP, Martino S, Di Serio C, Ciceri F, Bernardo ME, Naldini L, Biffi A, Aiuti A. Lentiviral haematopoietic stem-cell gene therapy for early-onset metachromatic leukodystrophy: long-term results from a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial and expanded access. Lancet. 2022 Jan 22;399(10322):372-383. doi: 10.1016/S0140-6736(21)02017-1.
- Sessa M, Lorioli L, Fumagalli F, Acquati S, Redaelli D, Baldoli C, Canale S, Lopez ID, Morena F, Calabria A, Fiori R, Silvani P, Rancoita PM, Gabaldo M, Benedicenti F, Antonioli G, Assanelli A, Cicalese MP, Del Carro U, Sora MG, Martino S, Quattrini A, Montini E, Di Serio C, Ciceri F, Roncarolo MG, Aiuti A, Naldini L, Biffi A. Lentiviral haemopoietic stem-cell gene therapy in early-onset metachromatic leukodystrophy: an ad-hoc analysis of a non-randomised, open-label, phase 1/2 trial. Lancet. 2016 Jul 30;388(10043):476-87. doi: 10.1016/S0140-6736(16)30374-9. Epub 2016 Jun 8.
研究记录日期
这些日期跟踪向 ClinicalTrials.gov 提交研究记录和摘要结果的进度。研究记录和报告的结果由国家医学图书馆 (NLM) 审查，以确保它们在发布到公共网站之前符合特定的质量控制标准。
研究主要日期
学习开始 (实际的)
2010年4月9日
初级完成 (实际的)
2018年4月9日
研究完成 (预期的)
2025年3月15日
研究注册日期
首次提交
2012年3月16日
首先提交符合 QC 标准的
2012年3月21日
首次发布 (估计)
2012年3月22日
研究记录更新
最后更新发布 (实际的)
2022年11月9日
上次提交的符合 QC 标准的更新
2022年11月4日
最后验证
2022年11月1日
更多信息
与本研究相关的术语
其他相关的 MeSH 术语
其他研究编号
- 201222
- Eudract 2009-017349-77 (其他标识符：IRCCS San Raffaele)
药物和器械信息、研究文件
研究美国 FDA 监管的药品
不
研究美国 FDA 监管的设备产品
不
此信息直接从 clinicaltrials.gov 网站检索，没有任何更改。如果您有任何更改、删除或更新研究详细信息的请求，请联系 register@clinicaltrials.gov. clinicaltrials.gov 上实施更改，我们的网站上也会自动更新.
OTL-200 基因治疗的临床试验
-
Orchard TherapeuticsOspedale San Raffaele主动，不招人
-
Orchard TherapeuticsOspedale San Raffaele主动，不招人