ステージ II および III のトリプルネガティブ乳がん患者に対する術前補助ドセタキセル-カルボプラチン化学療法に対する反応の予測因子

ネオアジュバント (術前) 化学療法は、研究者が検証済みの代替エンドポイントである pCR を使用して新薬および/または新しいスケジュールをテストできる興味深い研究ツールです。 また、治療と腫瘍バイオマーカーとの関係を評価するための理想的なモデルでもあります。 最近の出版物は、乳がんの新しい分子分類 (内因性サブタイプ) が重要な予後および予測値を持っていることを示しています。 遺伝子発現プロファイリングにマイクロアレイを使用することは、この分類を実行する最良の方法のようです。それにもかかわらず、そのようなアッセイは、一般的な臨床診療に最適に利用できるわけではありません。 IHC ベースの分類システムは、臨床現場では通常新鮮な組織を利用できないため、依然として有用であり、遺伝子発現マイクロアレイを使用した固有の分類とよく相関することが示されています。 最近、PAM50 遺伝子セットは、ER 陽性でリンパ節陰性の患者だけでなく (Oncotype Dx 再発スコアと同様に)、ER 陰性疾患でも再発リスク スコアを提供しました。 さらに、PAM 50 アッセイは、すべての患者を考慮した場合、ネオアジュバント反応を高度に予測しました。 このアッセイは、FFEP 組織を使用して qRT-PCR アッセイを実行できるため、臨床診療で実行できる簡単な手法を使用しながら、病理学的病期分類、組織学的グレード、および標準的な臨床分子マーカーに重要な予後および予測値を追加しました。

トリプル ネガティブ乳がん (TNBC) は、ER、PgR、および HER-2 の発現の欠如によって定義されます。 DNA マイクロ アレイ プロファイリング研究により、浸潤性乳癌が 5 つのサブタイプに分類されました。管腔 A および B、正常な乳房様、HER2/neu 過剰発現、および基底様サブタイプであり、臨床的な意味合いがあります。 その後、新しいサブタイプであるクローディン・ローが記述されました。 同義ではありませんが、TNBC の大部分は基底様乳癌 (BLBC) の分子プロファイルを持っています。 トリプル ネガティブ サブタイプは、さまざまな研究で乳癌の 11 ～ 20% を占めていますが、進行乳癌またはアフリカ系アメリカ人の民族性を持つ患者の選択されたコホートでは、TNBC は 23 ～ 28% もの数で診断される可能性があります。 標準的な化学療法で治療された TN 乳房腫瘍の患者は、非 TNBC よりも DFS と OS が短く、この違いは腫瘍のグレード、リンパ節の状態、および治療とは無関係であることがいくつかの研究で示されています。 再発リスクのピークは最初の治療後 3 年以内に発生し、死亡の大半は最初の 5 年以内に発生します。

化学療法は、依然として TNBC 患者に利用できる唯一の全身治療オプションです。 いくつかの研究では、TNBC/BLBC は、管腔腫瘍と比較した場合、ネオアジュバント化学療法に対する反応率の増加と関連していることが示されています。 ただし、TNBC 患者は、内腔患者と比較して、DFS と OS が大幅に減少しています。 ネオアジュバント化学療法で治療された早期乳がんの反応と生存を調査した最大の研究が、Liedtke らによって報告されました。 TNBC患者ではpCR率の増加が観察されましたが、非TNBC患者よりも寿命が短かったです。 pCRを経験している患者は、ホルモン受容体の発現に関係なく優れたOSを持っていましたが、残存病変のある患者は、非TN患者と比較してTNBCに関連する生存期間が有意に短かった. これは、OS の低下が化学療法抵抗性患者に由来することを示しています (残念ながら、その患者の 50% を超えています)。

関連する問題は、TN腫瘍の薬物に対する反応の違いです。 これらの腫瘍は通常、アントラサイクリンとタキサンを含む多剤併用で治療され、pCR は 28 ～ 32% です。 ごく最近になって、プラチナ塩とタキサンを組み合わせたいくつかの小規模な試験の結果が報告され、有望な結果が得られました (pCR は 44 ～ 77%)。 タキサン-白金塩の組み合わせには生物学的背景があります.TNに関連しないBRCA1変異はタキサンに感受性があり、アントラサイクリンに耐性があり、プラチナ塩はTN腫瘍に有効であるため、おそらくそれらのかなりの割合が機能的DNA修復欠損を持っているためです.

TN 乳癌におけるアントラサイクリンとタキサンの役割 TNBC 患者におけるアントラサイクリンベースのレジメンの有効性の結果は、依然として議論の余地があります。 MA5研究（CMFとFECの間で患者を無作為化した）からの分析は、基底様サブタイプグループでCMFを支持する5年DFSの増加（71％対51％）を示しました。 生物学的表現型と治療群の間の相互作用のテストはほぼ有意に達し (p=0.06)、TNBC 患者はアントラサイクリンから特別な利益を得られない可能性があることを示しています。

古典的なアントラサイクリン スケジュールとアントラサイクリン + タキサン治療を比較するいくつかの第 III 相研究では、異なる乳癌サブタイプ間で患者を分類するレトロスペクティブ分析が実施されています。 これらの分析の結果は、従来のアントラサイクリン療法で治療された TNBC/BLBC 患者の転帰が非常に悪いことを示しました (これらの研究のいくつかでは、トラスツズマブ時代以前の HER2 過剰発現患者よりもさらに悪い結果でした)。 これらの研究では、TNBC/BLBC 集団が、タキサン添加の恩恵を最も受けた集団でした。

それに加えて、私たちのグループによる単一の研究では、局所進行乳癌のネオアジュバント化学療法として単剤ドキソルビシンと単剤ドセタキセルを比較しました。 この研究では、両方の薬剤が管腔および her2 サブタイプで類似していましたが、ドセタキセルは基底様腫瘍の患者でドキソルビシンより有意に優れていました (56% 対 0% の良好な病理学的反応率、p=0.034)。 その上、トリプル ネガティブ ステータスは、多変量解析におけるドキソルビシン耐性の唯一の有意な予測因子でした。 トリプルネガティブ腫瘍におけるネオアジュバント化学療法後の残存がん量も、ドセタキセルよりもドキソルビシンの方が有意に高く、したがって、このサブタイプはドセタキセルよりもドキソルビシンに対してより耐性があることを示しています。 この研究は、ドセタキセルが基底様腫瘍の併用レジメンのバックボーンであるべきであることを強く示唆しており、これらの腫瘍におけるドキソルビシンの役割に疑問を投げかけています.

TN 乳癌における白金塩の役割 TNBC における白金塩の役割は現在調査中です。 基底様乳癌 (BLBC) は高度に異数性であり、BRCA1 生殖細胞変異に関連しており、TP53、RB1、および染色体 5q が失われています。 これらの特徴はいずれもクローディン低腫瘍では観察されず、異なる病因、およびおそらく DNA 損傷剤に対する異なる反応を示唆しています。 第 II 相研究では、白金塩が TNBC で、特に BRCA-1 突然変異キャリアで有意な活性を有することが示唆されています。 残念ながら、従来の IHC 技術では TNBC とクローディン低を区別することはできません。

乳がんにおけるドセタキセル-カルボプラチン併用の活性と副作用 カルボプラチンとドセタキセルの併用は、主に卵巣がんと肺がんにおいて広く研究されています。 ドセタキセル 75 mg/m2 と組み合わせたカルボプラチンの AUC 5-6 の用量は、骨髄抑制が最も重要な毒性であるため、容易に組み合わせることができます。 この組み合わせは、転移性乳癌およびネオアジュバント設定で研究されています。

Perez ら は、MBC を有する 53 人の女性の第一選択化学療法として、ドセタキセル (1 時間かけて 75 mg/m2 IV) に続いてカルボプラチン (30 分かけて AUC 6 IV) を研究しました。 患者は中央値で 6 サイクル受けました。 全奏効率 (ORR) は 60% (完全奏効 [CR] 6%、部分奏効 [PR] 54%) でした。 グレード 3/4 の毒性には、貧血 (11%)、好中球減少症 (94%)、血小板減少症 (17%)、発熱性好中球減少症 (15%)、白血球減少症 (15%)、疲労 (21%)、感染症 (11%)、下痢が含まれます。 (11%)、過敏症 (8%)、神経感覚 (4%)、および神経運動 (4%)。 合計 26 人の患者が顆粒球コロニー刺激因子 (G-CSF) および/またはエリスロポエチンのサポートを受けました。 著者らは、骨髄抑制が認められたものの、ドセタキセルとカルボプラチンは MBC の第一選択療法の積極的な治療レジメンであり、予防的な造血成長因子のサポートが推奨されると結論付けました。

ドセタキセルとカルボプラチンは、未治療の MBC 患者 40 人を対象とした別の第 II 相試験で評価されました。 患者は 1 日目にドセタキセル (75 mg/m2) とカルボプラチン (AUC 5) を 3 週間ごとに最大 6 サイクル投与されました。 59% の ORR (CR 15.4%、PR 43.6%) が、反応について評価可能な 39 人の患者で観察されました。 グレード 3/4 の毒性には、好中球減少症 (n=28)、発熱性好中球減少症 (n=4)、および血小板減少症 (n=4) が含まれていました。 著者らは、ドセタキセルとカルボプラチンが転移性乳がんの第一選択治療として有効であり、毒性プロファイルも許容範囲内であると結論付けました。

転移性乳癌患者 32 名（女性 30 名、男性 2 名）の第一選択化学療法として、同じスケジュールで追加の第 II 相試験が実施されました。 62.07% の ORR (8 CR、10 PR) が報告されました。 5 人の患者 (17.24%) が進行性疾患でした。 グレード 3 の毒性には、好中球減少症 (24%)、貧血 (15.6%) が含まれます。吐き気、嘔吐、体液貯留、および末梢神経障害が 15 人の患者で発生しました。 発熱性好中球減少症の報告はなく、死亡例もありませんでした。 著者らは、転移性乳癌患者の第一選択療法としてのドセタキセルとカルボプラチンの併用は、忍容性の高い毒性で有望であると結論付けました。 同じスケジュールの 4 回目の試験では、MBC の 25 人の女性における組み合わせの安全性と有効性が決定されました。 56% の ORR (CR 24%、PR 32%) が報告されました。 グレード 3/4 の毒性には、好中球減少症 (24%)、入院が必要な 1 例の発熱性好中球減少症、および 2 人の下痢患者が含まれていました。 7人の患者に見られた貧血は「軽度」と見なされ、中毒死の報告はありませんでした. 著者らは、ドセタキセルとカルボプラチンの併用は安全であり、MBC 患者の第一選択療法として有効であると結論付けました。

ネオアジュバント治療での使用に関して、この組み合わせは、ステージ II/III の乳がん患者 57 人で研究されました (10)。 ドセタキセル (75 mg/m2) とカルボプラチン (AUC 6) が 1 日目に投与され、ペグフィルグラスチム (6 mg 皮下) が 2 日目に投与されました。 このレジメンは、2 週間ごとに 4 サイクル、用量密度の高い方法で繰り返されました。 51 人の患者 (89%) が 6 週間以内に乳房温存手術を受けました。 57 人の患者全員で、16% の病理学的完全奏効 (pCR) が報告されました。 トリプル ネガティブ腫瘍の患者 9 人中 4 人 (44%) が pCR でした。 血小板減少症は、報告された唯一のグレード 4 の毒性でした。 血小板減少症に加えて、グレード 3 の毒性は、貧血、疲労、下痢、吐き気、および低カリウム血症で構成されていました。 著者らは、ドセタキセル、カルボプラチン、およびペグフィルグラスチムの組み合わせは、すべての患者で実現可能であり、忍容性があると結論付けました。

第 II 相試験で、Karmarkar らは、局所進行乳癌患者 22 人を対象に、1 日目にドセタキセル (90 mg/m2) とカルボプラチン (AUC 6) を 3 週間ごとに 4 サイクル投与するネオアジュバント レジメンを調査しました。 4 サイクル後、患者は手術を受けました。 合計 16 人の患者が有効性と毒性について評価可能でした。 5 件の完全回答と 11 件の部分回答が報告されました。 グレード 3/4 の毒性には、感染を伴う骨髄抑制 (n=1)、筋肉痛 (n=2)、下痢 (n=1)、疲労/無力症 (n=5)、吐き気 (n=4) が含まれます。 著者らは、このドセタキセルとカルボプラチンのネオアジュバントの組み合わせは活性があり、忍容性が良好であると結論付けました。彼らはまた、フィルグラスチムの追加により、高用量レジメンの実施が可能になったことにも注目しました。

最近発表されたChangらによって実施された第II相試験では、同じレジメンが研究されましたが、ドセタキセルの投与量は少なく（75 mg/m2）、G-CSFのサポートはありませんでした。 73 人の患者が 4 サイクルの治療を受けました (そのうち 11 人は TNBC でした)。 HER2 陽性の患者は、化学療法単独または週 1 回のトラスツズマブとの併用にさらに無作為に割り付けられました。 71 人の患者が手術を受け、そのうち 19 人 (26.8%) が pCR (乳房に浸潤性乳がんがない) で、そのうち 6 人が TNBC サブグループに属していました。 好中球減少症 (43%) や発熱性好中球減少症 (4%) など、血液学的以外のグレード 3/4 の毒性はまれでした。 グレード 3 のドセタキセル過敏症が患者の 4% で認められ、他のすべてのグレード 3/4 の有害事象は患者の 2% 未満で発生しました。

示されているすべてのデータは、潜在的なアントラサイクリン心毒性および治癒の可能性が高い患者におけるアントラサイクリン誘発性白血病のリスクとともに、初期段階の TNBC 患者の治療におけるアントラサイクリンの役割に挑戦しています。 したがって、タキサンとプラチナ塩の組み合わせは、トリプルネガティブ乳がんのネオアジュバント化学療法としてますます使用されています。 ドセタキセル-カルボプラチン (TCb) レジメンは、転移性および局所進行乳癌における積極的かつ忍容性のあるレジメンであり、補助療法におけるアントラサイクリンの役割が物議を醸している時代に、臨床設定における有効性および毒性の特性評価が再び関心を集めています。 特定の乳がんサブタイプにおける潜在的に深刻な長期毒性を回避することは、治療法を個別化する試みにおける真の課題です。

しかし、すべてのトリプルネガティブ腫瘍がこのサブタイプに属しているわけではないため、日常の診療では、基底様腫瘍を特定するのに問題があります。 したがって、ネオアジュバント化学療法全般、特にドセタキセル-カルボプラチンレジメンに対する反応の予測マーカーが必要です。

研究の目的:

主な目的 この研究の主な目的は、トリプルネガティブ原発腫瘍の患者におけるドセタキセル-カルボプラチンに対する反応の予測因子を特定することです。 反応は、ネオアジュバント化学療法後の乳房および腋窩における浸潤性腫瘍の欠如として定義されます (PCR、病理学的完全反応)。

二次目標

二次的な目的は次のとおりです。

• Symmans 基準に従って良好な病理学的反応の予測因子を特定する (すなわち シマンズ クラス 0+1)。
• 化学療法抵抗性の予測因子を特定する (class III od Symmans)
• このレジメンで治療された患者の標準的な方法（MRI、臨床検査、マンモグラム）による臨床反応率を評価すること。
• このレジメンで治療された患者の乳房温存手術率を評価すること。
• 既知の BRCA 変異を有する患者の pCR 率を評価すること。

研究デザイン:

ドセタキセルとカルボプラチンによる治療が予定されているコア生検によるトリプルネガティブ腫瘍の患者（つまり、レジメンの禁忌がない）は、研究の候補となります。 研究目的の詳細を説明した後、インフォームド コンセントに署名するよう求められます トリプル ネガティブ ステータスは ER として定義されます

患者は、ドセタキセル (75 mg/m2 IV、1 日目) とカルボプラチン (AUC 6、IV、1 日目) を 3 週間ごとに 6 サイクル受けます (TCb レジメン)。 客観的反応または病状が安定している患者は、6 サイクル後に手術を受けます。

治療中、患者は臨床的に示されているように評価され、乳房MRIで進行を破棄します。 進行を確認するために生検が行われ、患者は研究から除外され、治験責任医師の基準に従って、通常はアントラサイクリンを含むレジメン（すなわち、 FE90C、5FU 600 mg/m2 IV、エピルビシン 90 mg/m2 IV、シクロホスファミド 600 mg/m2 IV、3 週間ごとに 1 日目）。

手術で病理学的完全寛解を達成した患者は、追加の化学療法を受けません（乳房温存手術、5cmを超える大きな腫瘍、腋窩病変など、地域の基準に従って放射線療法が行われます）。 手術で病理学的完全奏効が得られなかった患者は、手術後にさらに 3 サイクルの FE90C 化学療法を受けることになります。