Predittori di risposta alla chemioterapia neoadiuvante con docetaxel-carboplatino per pazienti con carcinoma mammario triplo negativo in stadio II e III

La chemioterapia neoadiuvante (preoperatoria) è un interessante strumento di ricerca che consente ai ricercatori di testare nuovi farmaci e/o nuovi programmi con un endpoint surrogato convalidato, pCR. Rappresenta inoltre un modello ideale per valutare le relazioni tra trattamenti e biomarcatori tumorali. Recenti pubblicazioni hanno dimostrato che le nuove classificazioni molecolari del carcinoma mammario (sottotipi intrinseci) hanno un importante valore prognostico e predittivo. L'utilizzo di microarray per la profilazione dell'espressione genica sembra essere il modo migliore per eseguire questa classificazione; tuttavia tali saggi non sono disponibili in modo ottimale per la pratica clinica comune. I sistemi di classificazione basati su IHC sono ancora utili, poiché il tessuto fresco non è normalmente disponibile nella pratica clinica ed è stato dimostrato che si correla bene con la classificazione intrinseca utilizzando microarray di espressione genica. Recentemente il set di geni PAM50 ha fornito un punteggio di rischio di recidiva non solo nei pazienti ER-positivi, linfonodi negativi (analogamente all'Oncotype Dx Recurrence Score) ma anche nella malattia ER-negativa. Inoltre, il test PAM 50 era altamente predittivo della risposta neoadiuvante quando si consideravano tutti i pazienti. Questo test ha aggiunto un valore prognostico e predittivo significativo alla stadiazione patologica, al grado istologico e ai marcatori molecolari clinici standard mentre utilizzava una tecnica semplice che può essere eseguita nella pratica clinica perché il test qRT-PCR può essere eseguito utilizzando il tessuto FFEP.

Il carcinoma mammario triplo negativo (TNBC) è definito da una mancanza di espressione di ER, PgR e HER-2. Gli studi di profilazione del DNA microarray hanno portato alla classificazione del carcinoma mammario invasivo in cinque sottotipi: luminale A e B, normale seno-simile, sottotipi con sovraespressione di HER2/neu e basale-simile, con implicazioni cliniche. Successivamente è stato descritto un nuovo sottotipo, il claudin-basso. Sebbene non siano sinonimi, la maggior parte dei TNBC porta il profilo molecolare del carcinoma mammario basale (BLBC). Il sottotipo triplo negativo rappresenta l'11-20% del carcinoma mammario in diversi studi, mentre in coorti selezionate di pazienti con carcinoma mammario avanzato o etnia afroamericana, il TNBC può essere diagnosticato tra il 23-28%. I pazienti con tumori al seno TN trattati con chemioterapia standard hanno DFS e OS più brevi rispetto ai non-TNBC, questa differenza si è dimostrata indipendente dal grado del tumore, dallo stato linfonodale e dal trattamento in alcuni studi. Il picco di rischio di recidiva si verifica entro i primi 3 anni dopo il trattamento iniziale, con la maggior parte dei decessi che si verificano nei primi cinque anni.

La chemioterapia rimane l'unica opzione di trattamento sistemico disponibile per i pazienti con TNBC. Diversi studi hanno dimostrato che TNBC/BLBC è associato a un aumento del tasso di risposta alla chemioterapia neoadiuvante rispetto ai tumori luminali. Tuttavia, i pazienti con TNBC hanno DFS e OS significativamente ridotti rispetto ai pazienti luminali. Il più grande studio che esplora la risposta e la sopravvivenza nel carcinoma mammario in stadio iniziale trattato con chemioterapia neoadiuvante è stato riportato da Liedtke et al. Sebbene sia stato osservato un aumento del tasso di pCR tra i pazienti con TNBC, hanno avuto una durata di vita più breve rispetto a quelli non TN. I pazienti con pCR avevano un'eccellente OS indipendentemente dall'espressione del recettore ormonale, ma i pazienti con malattia residua avevano una sopravvivenza significativamente più breve associata a TNBC rispetto a quelli non TN. Ciò dimostra che una scarsa OS deriva da pazienti chemio-resistenti (che purtroppo rappresentano > 50% di essi).

Un problema rilevante è la risposta differenziale ai farmaci dei tumori TN. Questi tumori sono solitamente trattati con combinazioni multifarmaco tra cui antracicline e taxani, con pCR del 28-32%. Solo di recente sono stati riportati i risultati di alcuni piccoli studi che combinano sali di platino e taxani, con risultati incoraggianti (pCR del 44-77%). Le combinazioni taxano-sale di platino hanno un background biologico, poiché le mutazioni BRCA1 non associate a TN sono sensibili ai taxani e resistenti alle antracicline e i sali di platino sono efficaci nei tumori TN probabilmente perché una percentuale significativa di esse presenta carenze funzionali di riparazione del DNA.

Ruolo delle antracicline e dei taxani nel carcinoma mammario TN I risultati di efficacia dei regimi a base di antracicline nelle pazienti con TNBC rimangono controversi. L'analisi dello studio MA5 (che ha randomizzato i pazienti tra CMF e FEC), ha mostrato un aumento della DFS a 5 anni a favore di CMF (71% vs 51%) nel gruppo del sottotipo basale. Il test per l'interazione tra fenotipo biologico e braccio di trattamento ha quasi raggiunto la significatività (p=0,06) indicando che i pazienti con TNBC potrebbero non trarre un particolare beneficio dalle antracicline.

Diversi studi di fase III che confrontano i programmi classici di antracicline con il trattamento con antraciclina più taxani hanno eseguito un'analisi retrospettiva classificando i pazienti tra i diversi sottotipi di carcinoma mammario. I risultati di queste analisi hanno mostrato che i pazienti con TNBC/BLBC trattati con i regimi classici di antracicline stavano avendo un esito molto scarso (simile o in alcuni di questi studi anche peggiore rispetto ai pazienti con sovraespressione di HER2 prima dell'era del trastuzumab). In quegli studi le popolazioni TNBC/BLBC erano quelle che beneficiavano maggiormente dell'aggiunta di taxani.

Inoltre, un singolo studio del nostro gruppo ha confrontato la doxorubicina in monoterapia con il docetaxel in monoterapia come chemioterapia neoadiuvante per il carcinoma mammario localmente avanzato. In questo studio, entrambi i farmaci erano simili nei sottotipi luminale e her2, ma il docetaxel era significativamente superiore alla doxorubicina nei pazienti con tumori di tipo basale (buon tasso di risposta patologica del 56% vs 0%, p=0,034). Inoltre, lo stato triplo negativo era l'unico predittore significativo di resistenza alla doxorubicina nell'analisi multivariata. Anche il carico residuo del cancro dopo la chemioterapia neoadiuvante nei tumori tripli negativi era significativamente più alto con doxorubicina che con docetaxel, indicando così che questo sottotipo è più resistente alla doxorubicina che al docetaxel. Questo studio suggerisce fermamente che il docetaxel dovrebbe essere la spina dorsale dei regimi di combinazione per i tumori di tipo basale e mette in dubbio il ruolo della doxorubicina in questi tumori.

Ruolo dei sali di platino nel carcinoma mammario TN Il ruolo dei sali di platino nel TNBC è attualmente oggetto di indagine. I tumori al seno basali (BLBC) sono altamente aneuploidi, associati a mutazioni della linea germinale BRCA1 e presentano perdita di TP53, RB1 e cromosoma 5q. Nessuna di queste caratteristiche si osserva nei tumori a basso contenuto di Claudin, suggerendo una diversa eziologia e, possibilmente, una diversa risposta agli agenti che danneggiano il DNA. Studi di fase II hanno suggerito che i sali di platino hanno un'attività significativa nel TNBC, in particolare nei portatori della mutazione BRCA-1. Sfortunatamente, non possiamo distinguere TNBC da Claudin-low con le tecniche IHC convenzionali.

Attività ed effetti collaterali della combinazione docetaxel-carboplatino nel carcinoma mammario La combinazione di carboplatino e docetaxel è stata ampiamente studiata principalmente nel carcinoma ovarico e polmonare. Dosi di AUC 5-6 di carboplatino in combinazione con 75 mg/m2 di docetaxel sono facilmente combinabili, essendo la mielosoppressione la tossicità più importante. Questa combinazione è stata studiata nel carcinoma mammario metastatico e nel contesto neoadiuvante.

Perez et al. hanno studiato docetaxel (75 mg/m2 EV in 1 ora) seguito da carboplatino (AUC 6 EV in 30 minuti) come chemioterapia di prima linea in 53 donne con MBC. I pazienti hanno ricevuto una mediana di 6 cicli. È stato osservato un tasso di risposta globale (ORR) del 60% (risposta completa [CR] 6%, risposta parziale [PR] 54%). Le tossicità di grado 3/4 includevano anemia (11%), neutropenia (94%), trombocitopenia (17%), neutropenia febbrile (15%), leucopenia (15%), affaticamento (21%), infezione (11%), diarrea (11%), ipersensibilità (8%), neurosensoriale (4%) e neuromotoria (4%). Un totale di 26 pazienti ha ricevuto il fattore stimolante le colonie di granulociti (G-CSF) e/o il supporto dell'eritropoietina. Gli autori hanno concluso che, sebbene sia stata osservata la mielosoppressione, docetaxel e carboplatino erano un regime di trattamento attivo per la terapia di prima linea nel MBC e si raccomanda il supporto profilattico del fattore di crescita ematopoietico.

Docetaxel e carboplatino sono stati valutati in un altro studio di fase II in 40 pazienti con MBC precedentemente non trattato. I pazienti hanno ricevuto docetaxel (75 mg/m2) e carboplatino (AUC 5) il giorno 1 ogni 3 settimane per un massimo di 6 cicli. Tra i 39 pazienti valutabili per la risposta è stata osservata una ORR del 59% (CR 15,4%, PR 43,6%). Le tossicità di grado 3/4 includevano neutropenia (n=28), neutropenia febbrile (n=4) e trombocitopenia (n=4). Gli autori hanno concluso che docetaxel e carboplatino erano efficaci come trattamento di prima linea per il carcinoma mammario metastatico, con un profilo di tossicità accettabile.

È stato eseguito un ulteriore studio di fase II con lo stesso programma, come chemioterapia di prima linea in 32 pazienti (30 femmine, 2 maschi) con carcinoma mammario metastatico. È stato riportato un ORR del 62,07% (8 CR, 10 PR); cinque pazienti (17,24%) avevano malattia progressiva. Le tossicità di grado 3 includevano neutropenia (24%), anemia (15,6%); nausea, vomito, ritenzione idrica e neuropatia periferica si sono verificati in 15 pazienti. Non ci sono state segnalazioni di neutropenia febbrile, né ci sono stati decessi. Gli autori hanno concluso che la combinazione di docetaxel e carboplatino come terapia di prima linea nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico era promettente con tossicità ben tollerate. Un quarto studio, anch'esso con lo stesso programma, ha determinato la sicurezza e l'efficacia della combinazione in 25 donne con MBC. È stato riportato un ORR del 56% (CR 24%, PR 32%). Le tossicità di grado 3/4 includevano neutropenia (24%), un caso di neutropenia febbrile che ha richiesto il ricovero in ospedale e due pazienti con diarrea. L'anemia osservata in sette pazienti è stata considerata "lieve" e non sono stati segnalati decessi tossici. Gli autori hanno concluso che la combinazione docetaxel e carboplatino era sicura e attiva come terapia di prima linea nei pazienti con MBC.

Per quanto riguarda il suo utilizzo nel trattamento neoadiuvante, questa combinazione è stata studiata in 57 pazienti con carcinoma mammario in stadio II/III (10). Docetaxel (75 mg/m2) e carboplatino (AUC 6) sono stati somministrati il ​​giorno 1 con pegfilgrastim (6 mg per via sottocutanea) il giorno 2. Questo regime è stato ripetuto in modo dose-denso ogni 2 settimane per 4 cicli. Cinquantuno pazienti (89%) sono state sottoposte a chirurgia conservativa entro 6 settimane. Tra tutti i 57 pazienti, è stata riportata una risposta patologica completa (pCR) del 16%. Quattro pazienti su 9 con tumori tripli negativi presentavano pCR (44%). La trombocitopenia è stata l'unica tossicità di grado 4 riportata. Le tossicità di grado 3 oltre alla trombocitopenia consistevano in anemia, affaticamento, diarrea, nausea e ipokaliemia. Gli autori hanno concluso che la combinazione di docetaxel, carboplatino e pegfilgrastim era fattibile e tollerabile in tutti i pazienti.

In uno studio di fase II, Karmarkar et al. hanno studiato un regime neoadiuvante di quattro cicli di docetaxel (90 mg/m2) e carboplatino (AUC 6) al giorno 1 con filgrastim ogni 3 settimane in 22 pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato. Dopo quattro cicli, i pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico. Un totale di 16 pazienti sono stati valutati per efficacia e tossicità. Sono state riportate cinque risposte complete e 11 risposte parziali. Le tossicità di grado 3/4 includevano mielosoppressione con infezione (n=1), mialgia (n=2), diarrea (n=1), affaticamento/astenia (n=5) e nausea (n=4). Gli autori hanno concluso che questa combinazione neoadiuvante di docetaxel e carboplatino era attiva e ben tollerata; hanno anche notato che l'aggiunta di filgrastim ha consentito di erogare un regime a dosi intense.

Una fase II recentemente pubblicata eseguita da Chang et al ha studiato lo stesso regime ma con una dose inferiore di docetaxel (75 mg/m2) e senza supporto di G-CSF. Settantatre pazienti sono stati trattati per 4 cicli (11 di loro erano TNBC). Le pazienti HER2 positive sono state inoltre randomizzate alla chemioterapia da sola o in combinazione con trastuzumab settimanalmente. Settantuno pazienti sono stati sottoposti a intervento chirurgico di cui 19 (26,8%) hanno avuto pCR (assenza di carcinoma mammario invasivo al seno), 6 dei quali all'interno del sottogruppo TNBC. Le tossicità di grado 3/4 diverse da quelle ematologiche, come neutropenia (43%) e neutropenia febbrile (4%) erano rare. L'ipersensibilità al docetaxel di grado 3 è stata osservata nel 4% dei pazienti e tutti gli altri eventi avversi di grado 3/4 si sono verificati in meno del 2% di essi.

Tutti i dati mostrati, insieme alla potenziale cardiotossicità da antracicline e al rischio di leucemie indotte da antracicline in pazienti con un'alta probabilità di guarigione, mettono in discussione il ruolo delle antracicline nel trattamento dei pazienti con TNBC in fase iniziale. La combinazione di taxani e sali di platino è, quindi, sempre più utilizzata come chemioterapia neoadiuvante per il carcinoma mammario triplo negativo. Il regime docetaxel-carboplatino (TCb) è un regime attivo e tollerabile nel carcinoma mammario metastatico e localmente avanzato e la caratterizzazione dell'efficacia e della tossicità in ambito clinico sta riacquistando interesse nell'era in cui il ruolo delle antracicline è controverso nel contesto adiuvante. La prevenzione di tossicità a lungo termine potenzialmente gravi in ​​specifici sottotipi di cancro al seno è una vera sfida nel tentativo di individualizzare le terapie.

Nella pratica quotidiana, tuttavia, abbiamo problemi nell'identificare i tumori di tipo basale, poiché non tutti i tumori tripli negativi appartengono a questo sottotipo. Abbiamo quindi bisogno di marcatori predittivi di risposta alla chemioterapia neoadiuvante in generale e al regime docetaxel-carboplatino in particolare.

OBIETTIVI DI STUDIO:

Obiettivo primario L'obiettivo primario dello studio è identificare i predittori di risposta al docetaxel-carboplatino in pazienti con tumori primitivi triplo negativi. La risposta è definita come mancanza di tumore invasivo nel seno più ascella dopo chemioterapia neoadiuvante (PCR, risposta patologica completa).

Obiettivo/i secondario/i

Obiettivi secondari sono i seguenti:

• Identificare i predittori di una buona risposta patologica secondo i criteri di Symmans (es. Classe Symmans 0+1).
• Identificare predittori di chemioresistenza (classe III od Symmans)
• Per valutare il tasso di risposta clinica con metodi standard (MRI, esame clinico, mammografia) in pazienti trattati con questo regime.
• Valutare il tasso di chirurgia conservativa del seno nelle pazienti trattate con questo regime.
• Per valutare il tasso di pCR in pazienti con mutazioni BRCA note.

PROGETTAZIONE DI STUDIO:

I pazienti con tumori tripli negativi secondo una biopsia del nucleo programmati per essere trattati con docetaxel più carboplatino (cioè senza controindicazioni per il regime) saranno candidati per lo studio. Dopo informazioni dettagliate sulle finalità dello studio, verrà chiesto loro di firmare un consenso informato Lo stato triplo negativo è definito come ER

I pazienti riceveranno 6 cicli di docetaxel (75 mg/m2 IV giorno 1) più carboplatino (AUC 6, IV giorno 1) ogni 3 settimane (regime TCb). I pazienti con risposta obiettiva o malattia stabile saranno sottoposti a intervento chirurgico dopo il sesto ciclo.

Durante il trattamento, i pazienti saranno valutati come clinicamente indicato per scartare la progressione con risonanza magnetica mammaria. Verrà eseguita una biopsia per confermare la progressione e il paziente verrà rimosso dallo studio e trattato secondo i criteri dello sperimentatore, di solito con regimi contenenti antraciclina (ad es. FE90C, 5FU 600 mg/m2 EV, epirubicina 90 mg/m2 EV, ciclofosfamide 600 mg/m2 EV, giorno 1 ogni 3 settimane).

I pazienti che ottengono una risposta patologica completa all'intervento chirurgico non riceveranno ulteriore chemioterapia (la radioterapia verrà somministrata come indicato dai criteri locali, ovvero chirurgia conservativa del seno, tumori di grandi dimensioni> 5 cm, coinvolgimento ascellare). Quei pazienti che non ottengono una risposta patologica completa all'intervento chirurgico riceveranno 3 cicli aggiuntivi di chemioterapia FE90C dopo la procedura chirurgica.