Prediktorer för svar på neoadjuvant docetaxel-karboplatinkemoterapi för patienter med trippelnegativ bröstcancer i steg II och III

Neoadjuvant (preoperativ) kemoterapi är ett intressant forskningsverktyg som gör det möjligt för utredare att testa nya läkemedel och/eller nya scheman med en validerad surrogat endpoint, pCR. Det representerar också en idealisk modell för att utvärdera sambanden mellan behandlingar och tumörbiomarkörer. Nyligen publicerade publikationer har visat att nya molekylära klassificeringar av bröstcancer (inneboende subtyper) har ett viktigt prognostiskt och prediktivt värde. Att använda mikromatriser för genuttrycksprofilering verkar vara det bästa sättet att utföra denna klassificering; inte desto mindre är sådana analyser inte optimalt tillgängliga för vanlig klinisk praxis. De IHC-baserade klassificeringssystemen är fortfarande användbara, eftersom färsk vävnad normalt inte är tillgänglig i klinisk praxis och har visat sig korrelera väl med inneboende klassificering med hjälp av genuttrycksmikroarrayer. Nyligen gav PAM50-genuppsättningen en risk för återfallspoäng inte bara hos ER-positiva, nodnegativa patienter (på samma sätt som Oncotype Dx Recurrence Score) utan även i den ER-negativa sjukdomen. Dessutom var PAM 50-analysen mycket prediktiv för neoadjuvant svar när man beaktade alla patienter. Denna analys tillförde ett betydande prognostiskt och prediktivt värde till patologisk stadieindelning, histologisk kvalitet och kliniska molekylära markörer av standardtyp samtidigt som den använde en enkel teknik som kan utföras i klinisk praxis eftersom qRT-PCR-analysen kan utföras med FFEP-vävnad.

Trippelnegativ bröstcancer (TNBC) definieras av en brist på uttryck av ER, PgR och HER-2. DNA-mikroarrayprofileringsstudier har lett till klassificeringen av invasivt bröstkarcinom i fem subtyper: luminal A och B, normala bröstliknande, HER2/neu-överuttryckande och basalliknande subtyper, med kliniska implikationer. Senare har en ny undertyp, claudin-low, beskrivits. Även om det inte är synonymt, bär majoriteten av TNBC:er den molekylära profilen för basalliknande bröstcancer (BLBC). Den trippelnegativa subtypen står för 11-20% av bröstcancer i olika studier, medan i utvalda kohorter av patienter med avancerad bröstcancer eller afroamerikansk etnicitet kan TNBC diagnostiseras bland så många som 23-28%. Patienter med TN-brösttumörer som behandlats med standardkemoterapi har en kortare DFS och OS än icke-TNBC, denna skillnad har visat sig vara oberoende av tumörgrad, nodalstatus och behandling i vissa studier. Den maximala risken för återfall inträffar inom de första 3 åren efter initial behandling, med majoriteten av dödsfallen under de första fem åren.

Kemoterapi är fortfarande det enda systemiska behandlingsalternativet som finns tillgängligt för TNBC-patienter. Flera studier har visat att TNBC/BLBC är associerat med en ökad svarsfrekvens på neoadjuvant kemoterapi jämfört med luminala tumörer. Men TNBC-patienter har en signifikant minskad DFS och OS jämfört med luminala patienter. Den största studien som undersökte svar och överlevnad i tidigt stadium av bröstcancer behandlad med neoadjuvant kemoterapi rapporterades av Liedtke et al. Även om en ökning av pCR-hastigheten observerades bland TNBC-patienterna, hade de en kortare livslängd än icke-TN-patienterna. Patienter som upplevde pCR hade ett utmärkt OS oavsett hormonreceptoruttryck, men patienter med kvarvarande sjukdom hade en signifikant kortare överlevnad associerad med TNBC jämfört med icke-TN. Detta visar att dålig OS härrör från kemoresistenta patienter (som tyvärr representerar > 50 % av dem).

Ett relevant problem är det differentiella svaret på läkemedel av TN-tumörer. Dessa tumörer behandlas vanligtvis med kombinationer av flera läkemedel inklusive antracykliner och taxaner, med pCR på 28-32%. Först nyligen har resultaten från några små försök som kombinerar platinasalter och taxaner rapporterats, med uppmuntrande resultat (pCR på 44-77%). Kombinationerna av taxan-platinasalt har en biologisk bakgrund, eftersom TN-icke-associerade BRCA1-mutationer är känsliga för taxaner och resistenta mot antracykliner och platinasalter är effektiva i TN-tumörer troligen för att en betydande del av dem har funktionella DNA-reparationsbrister.

Antracyklinernas och taxanernas roll i TN-bröstcancer Effektresultaten av antracyklinbaserade regimer hos patienter med TNBC är fortfarande kontroversiella. Analysen från MA5-studien (som randomiserade patienter mellan CMF och FEC), visade en ökad 5-årig DFS till förmån för CMF (71% vs 51%) i den basalliknande subtypgruppen. Testet för interaktion mellan biologisk fenotyp och behandlingsarm nådde nästan signifikans (p=0,06), vilket tyder på att patienter med TNBC kanske inte drar någon särskild nytta av antracykliner.

Flera fas III-studier som jämför klassiska antracyklinscheman med antracyklin plus taxanbehandling har utfört retrospektiv analys som klassificerar patienter mellan de olika subtyperna av bröstcancer. Resultat från dessa analyser visade att TNBC/BLBC-patienter som behandlades med klassiska antracyklinkurer hade ett mycket dåligt resultat (liknande eller i vissa av dessa studier till och med värre än HER2-överuttryckande patienter före trastuzumab-eran). I dessa studier var TNBC/BLBC-populationerna de som gynnades mest av taxantillsatsen.

Utöver det har en enda studie av vår grupp jämfört doxorubicin med enstaka medel mot enstaka medel docetaxel som neoadjuvant kemoterapi för lokalt avancerad bröstcancer. I denna studie var båda läkemedlen likartade i luminala och her2 subtyper, men docetaxel var signifikant överlägsen doxorubicin hos patienter med basalliknande tumörer (bra patologisk svarsfrekvens på 56 % mot 0 %, p=0,034). Dessutom var trippelnegativ status den enda signifikanta prediktorn för resistens mot doxorubicin i multivariat analys. Resterande cancerbörda efter neoadjuvant kemoterapi i trippelnegativa tumörer var också signifikant högre med doxorubicin än med docetaxel, vilket tyder på att denna subtyp är mer resistent mot doxorubicin än mot docetaxel. Denna studie föreslår bestämt att docetaxel bör vara ryggraden i kombinationsregimer för basalliknande tumörer och ifrågasätter doxorubicins roll i dessa tumörer.

Platinasalternas roll vid TN-bröstcancer Platinasalternas roll i TNBC är för närvarande en fråga för utredning. Basalliknande bröstcancer (BLBC) är mycket aneuploida, förknippade med BRCA1 könscellsmutationer och har förlust av TP53, RB1 och kromosom 5q. Ingen av dessa egenskaper observeras i Claudin-låga tumörer, vilket tyder på en annan etiologi och möjligen ett annat svar på DNA-skadande medel. Fas II-studier har föreslagit att platinasalter har en signifikant aktivitet i TNBC, särskilt i BRCA-1-mutationsbärare. Tyvärr kan vi inte skilja TNBC från Claudin-low med konventionella IHC-tekniker.

Aktivitet och biverkningar av kombinationen docetaxel-karboplatin vid bröstcancer Kombinationen av karboplatin och docetaxel har studerats omfattande, främst vid äggstockscancer och lungcancer. Doser av AUC 5-6 av karboplatin i kombination med 75 mg/m2 docetaxel kan enkelt kombineras, vilket är myelosuppression den viktigaste toxiciteten. Denna kombination har studerats vid metastaserande bröstcancer såväl som i neoadjuvant miljö.

Perez et al studerade docetaxel (75 mg/m2 IV under 1 timme) följt av karboplatin (AUC 6 IV under 30 minuter) som första linjens kemoterapi hos 53 kvinnor med MBC. Patienterna fick en median på 6 cykler. En total svarsfrekvens (ORR) på 60 % (fullständig respons [CR] 6 %, partiell respons [PR] 54 %) noterades. Grad 3/4 toxicitet inkluderade anemi (11 %), neutropeni (94 %), trombocytopeni (17 %), febril neutropeni (15 %), leukopeni (15 %), trötthet (21 %), infektion (11 %), diarré (11 %), överkänslighet (8 %), neurosensorisk (4 %) och neuromotorisk (4 %). Totalt 26 patienter fick granulocytkolonistimulerande faktor (G-CSF) och/eller erytropoietinstöd. Författarna drog slutsatsen att även om myelosuppression noterades, var docetaxel och karboplatin en aktiv behandlingsregim för förstahandsbehandling vid MBC och profylaktisk hematopoetisk tillväxtfaktorstöd rekommenderas.

Docetaxel och karboplatin utvärderades i en annan fas II-studie på 40 patienter med tidigare obehandlad MBC. Patienterna fick docetaxel (75 mg/m2) och karboplatin (AUC 5) på dag 1 var tredje vecka i upp till 6 cykler. En ORR på 59 % (CR 15,4 %, PR 43,6 %) observerades bland de 39 patienter som kunde utvärderas för svar. Grad 3/4 toxicitet inkluderade neutropeni (n=28), febril neutropeni (n=4) och trombocytopeni (n=4). Författarna drog slutsatsen att docetaxel och karboplatin var effektiva som förstahandsbehandling för metastaserad bröstcancer, med en acceptabel toxicitetsprofil.

Ytterligare en fas II-studie med samma schema utfördes, som första linjens kemoterapi på 32 patienter (30 kvinnor, 2 män) med metastaserad bröstcancer. En ORR på 62,07 % (8 CR, 10 PR) rapporterades; fem patienter (17,24 %) hade progressiv sjukdom. Grad 3 toxicitet inkluderade neutropeni (24 %), anemi (15,6 %). illamående, kräkningar, vätskeretention och perifer neuropati förekom hos 15 patienter. Det fanns inga rapporter om febril neutropeni och det fanns inte heller några dödsfall. Författarna drog slutsatsen att kombinationen av docetaxel och karboplatin som förstahandsbehandling hos patienter med metastaserad bröstcancer var lovande med väl tolererade toxiciteter. En fjärde studie med samma schema fastställde säkerheten och effekten av kombinationen hos 25 kvinnor med MBC. En ORR på 56 % (CR 24 %, PR 32 %) rapporterades. Grad 3/4 toxicitet inkluderade neutropeni (24%), ett fall av febril neutropeni som krävde sjukhusvistelse och två patienter med diarré. Anemi noterade i sju patienter ansågs "mild" och det fanns inga rapporterade toxiska dödsfall. Författarna drog slutsatsen att kombinationen docetaxel och karboplatin var säker och aktiv som förstahandsbehandling hos patienter med MBC.

När det gäller dess användning i den neoadjuvanta behandlingen, studerades denna kombination hos 57 patienter med stadium II/III bröstcancer (10). Docetaxel (75 mg/m2) och karboplatin (AUC 6) gavs dag 1 med pegfilgrastim (6 mg subkutant) dag 2. Denna regim upprepades på ett dostätt sätt varannan vecka under 4 cykler. Femtioen patienter (89%) genomgick en bröstbevarande operation inom 6 veckor. Bland alla 57 patienter rapporterades ett patologiskt fullständigt svar (pCR) på 16 %. Fyra av 9 patienter med trippelnegativa tumörer hade pCR (44%). Trombocytopeni var den enda grad 4 toxicitet som rapporterades. Grad 3 toxicitet utöver trombocytopeni bestod av anemi, trötthet, diarré, illamående och hypokalemi. Författarna drog slutsatsen att kombinationen av docetaxel, karboplatin och pegfilgrastim var genomförbar och tolererbar hos alla patienter.

I en fas II-studie undersökte Karmarkar et al en neoadjuvant regim med fyra cykler av docetaxel (90 mg/m2) och karboplatin (AUC 6) på dag 1 med filgrastim var tredje vecka hos 22 patienter med lokalt avancerad bröstcancer. Efter fyra cykler opererades patienterna. Totalt 16 patienter kunde utvärderas med avseende på effekt och toxicitet. Fem fullständiga svar och 11 delsvar rapporterades. Grad 3/4 toxicitet inkluderade myelosuppression med infektion (n=1), myalgi (n=2), diarré (n=1), trötthet/asteni (n=5) och illamående (n=4). Författarna drog slutsatsen att denna neoadjuvanta kombination av docetaxel och karboplatin var aktiv och väl tolererad; de noterade också att tillsatsen av filgrastim möjliggjorde en dosintensiv regim.

En nyligen publicerad fas II utförd av Chang et al studerade samma regim men med en lägre docetaxeldos (75 mg/m2) och utan G-CSF-stöd. Sjuttiotre patienter behandlades under 4 cykler (11 av dem var TNBC). Patienterna HER2-positiva randomiserades dessutom till enbart kemoterapi eller i kombination med trastuzumab varje vecka. 71 patienter opererades varav 19 (26,8%) hade pCR (avsaknad av invasiv bröstcancer i bröstet), 6 av dem inom TNBC-undergruppen. Andra toxiciteter av grad 3/4 än hematologiska, såsom neutropeni (43 %) och febril neutropeni (4 %) var sällsynta. Grad 3 docetaxelöverkänslighet noterades hos 4 % av patienterna och alla andra biverkningar av grad 3/4 inträffade hos mindre än 2 % av dem.

Alla visade data, tillsammans med den potentiella antracyklinkardiotoxiciteten och risken för antracyklininducerade leukemier hos patienter med hög sannolikhet att bli botade, utmanar rollen av antracykliner vid behandling av TNBC-patienter i tidigt stadium. Kombinationen av taxaner och platinasalter används därför alltmer som neoadjuvant kemoterapi för trippelnegativ bröstcancer. Docetaxel-karboplatin (TCb) regimen är en aktiv och tolererbar kur vid metastaserad och lokalt avancerad bröstcancer, och karakteriseringen av effekt och toxicitet i den kliniska miljön återvinner intresset i en tid då antracyklinernas roll är kontroversiell i adjuvansmiljön. Att undvika potentiellt allvarliga långtidstoxiciteter i specifika bröstcancersubtyper är en verklig utmaning i ett försök att individualisera terapier.

I den dagliga praktiken har vi dock problem med att identifiera basalliknande tumörer, eftersom inte alla trippelnegativa tumörer tillhör denna subtyp. Vi behöver därför prediktiva markörer för svar på neoadjuvant kemoterapi i allmänhet och docetaxel-karboplatin-regimen i synnerhet.

STUDIENS MÅL:

Primärt mål Det primära syftet med studien är att identifiera prediktorer för svar på docetaxel-karboplatin hos patienter med trippelnegativa primärtumörer. Respons definieras som avsaknad av invasiv tumör i bröst plus axill efter neoadjuvant kemoterapi (PCR, patologiskt fullständigt svar).

Sekundära mål

Sekundära mål är följande:

• Att identifiera prediktorer för bra patologiskt svar enligt Symmans kriterier (dvs. Symmans klass 0+1).
• Att identifiera prediktorer för kemoresistens (klass III od Symmans)
• Att bedöma den kliniska svarsfrekvensen med standardmetoder (MRT, klinisk undersökning, mammografi) hos patienter som behandlas med denna regim.
• För att utvärdera bröstbevarande operationsfrekvens hos patienter som behandlas med denna regim.
• Att utvärdera pCR-hastigheten hos patienter med kända BRCA-mutationer.

STUDERA DESIGN:

Patienter med trippelnegativa tumörer enligt en kärnbiopsi planerad att behandlas med docetaxel plus karboplatin (d.v.s. inga kontraindikationer för behandlingen) kommer att vara kandidater för studien. Efter detaljerad information om studieändamål kommer de att bli ombedda att underteckna ett informerat samtycke Trippel negativ status definieras som ER

Patienterna kommer att ha 6 cykler av docetaxel (75 mg/m2 IV dag 1) plus karboplatin (AUC 6, IV dag 1) var tredje vecka (TCb-regim). Patienter med objektiv respons eller stabil sjukdom kommer att genomgå operation efter den sjätte cykeln.

Under behandling kommer patienter att bedömas som kliniskt indicerade för att kassera progression med bröst-MR. En biopsi kommer att utföras för att bekräfta progression och patienten kommer att tas bort från studien och behandlas enligt utredarens kriterier, vanligtvis med antracyklin-innehållande regimer (dvs. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicin 90 mg/m2 IV, cyklofosfamid 600 mg/m2 IV, dag 1 var tredje vecka).

Patienter som uppnår ett patologiskt fullständigt svar vid operation kommer inte att få ytterligare kemoterapi (strålbehandling kommer att administreras enligt lokala kriterier, dvs. bröstbevarande operation, stora tumörer >5 cm, axillär involvering). De patienter som inte uppnår ett patologiskt fullständigt svar vid operationen kommer att få 3 ytterligare cykler av FE90C-kemoterapi efter det kirurgiska ingreppet.