Neoadjuvanttidoketakseli-karboplatiinikemoterapian vasteen ennustajat potilailla, joilla on vaiheen II ja III kolminkertainen negatiivinen rintasyöpä

Neoadjuvantti (preoperatiivinen) kemoterapia on mielenkiintoinen tutkimustyökalu, jonka avulla tutkijat voivat testata uusia lääkkeitä ja/tai uusia aikatauluja validoidulla korvikepäätepisteellä, pCR:llä. Se on myös ihanteellinen malli hoitojen ja kasvaimen biomarkkerien välisten suhteiden arvioimiseen. Viimeaikaiset julkaisut ovat osoittaneet, että rintasyövän uusilla molekyyliluokitteluilla (sisäisillä alatyypeillä) on tärkeä prognostinen ja ennustava arvo. Mikrosirujen käyttäminen geeniekspression profilointiin näyttää olevan paras tapa suorittaa tämä luokittelu; tällaisia ​​määrityksiä ei kuitenkaan ole optimaalisesti saatavilla yleiseen kliiniseen käytäntöön. IHC-pohjaiset luokitusjärjestelmät ovat edelleen käyttökelpoisia, koska tuoretta kudosta ei normaalisti ole saatavilla kliinisessä käytännössä, ja sen on osoitettu korreloivan hyvin luontaisen luokituksen kanssa käyttämällä geeniekspressiomikrosiruja. Äskettäin PAM50-geenisarja tarjosi uusiutumispistemäärän riskin ei vain ER-positiivisilla, solmunegatiivisilla potilailla (samalla tavalla kuin onkotyyppi Dx -recurrence Score), vaan myös ER-negatiivisissa taudissa. Lisäksi PAM 50 -määritys ennusti erittäin hyvin neoadjuvanttivastetta, kun otettiin huomioon kaikki potilaat. Tämä määritys lisäsi merkittävää prognostista ja ennustavaa arvoa patologiseen vaiheeseen, histologiseen luokkaan ja standardeihin kliinisiin molekyylimarkkereihin samalla kun käytettiin helppoa tekniikkaa, joka voidaan suorittaa kliinisessä käytännössä, koska qRT-PCR-määritys voidaan suorittaa käyttämällä FFEP-kudosta.

Triple Negative Breast Cancer (TNBC) määritellään ER:n, PgR:n ja HER-2:n ilmentymisen puutteella. DNA-mikrosiruprofilointitutkimukset ovat johtaneet invasiivisen rintasyövän luokitteluun viiteen alatyyppiin: luminaaliset A- ja B-alatyypit, normaalit rintamaiset, HER2/neu-yli-ilmentyvät ja tyvimäiset alatyypit, joilla on kliinisiä vaikutuksia. Myöhemmin on kuvattu uusi alatyyppi, claudin-low. Vaikka suurin osa TNBC:istä ei ole synonyymejä, niillä on basaalimaisen rintasyövän (BLBC) molekyyliprofiili. Kolminkertainen negatiivinen alatyyppi muodostaa eri tutkimuksissa 11-20 % rintasyövistä, kun taas valituissa potilasryhmissä, joilla on pitkälle edennyt rintasyöpä tai afroamerikkalainen etnisyys, TNBC voidaan diagnosoida jopa 23-28 prosentilla. Potilailla, joilla on TN-rintakasvaimet, joita hoidetaan tavanomaisella kemoterapialla, on lyhyempi DFS ja OS kuin ei-TNBC:llä. Tämän eron on osoitettu olevan riippumaton kasvaimen asteesta, solmukohtaisesta tilasta ja hoidosta joissakin tutkimuksissa. Huippu uusiutumisen riski ilmenee kolmen ensimmäisen vuoden aikana hoidon aloittamisesta, ja suurin osa kuolemista tapahtuu viiden ensimmäisen vuoden aikana.

Kemoterapia on edelleen ainoa systeeminen hoitovaihtoehto TNBC-potilaille. Useat tutkimukset ovat osoittaneet, että TNBC/BLBC liittyy lisääntyneeseen vasteen neoadjuvanttikemoterapiaan verrattuna luminaalisiin kasvaimiin. TNBC-potilailla on kuitenkin merkittävästi pienempi DFS ja OS verrattuna luminaalisiin potilaisiin. Liedtke et al. raportoivat suurimman tutkimuksen, jossa tutkittiin vastetta ja eloonjäämistä varhaisen vaiheen rintasyövän hoidossa neoadjuvanttikemoterapialla. Vaikka TNBC-potilailla havaittiin pCR-nopeuden nousu, heillä oli lyhyempi elinikä kuin ei-TN-potilailla. Potilailla, joilla oli pCR, oli erinomainen käyttöjärjestelmä hormonireseptorin ilmentymisestä huolimatta, mutta potilailla, joilla oli jäännössairaus, TNBC:hen liittyvä eloonjäämisaika oli merkittävästi lyhyempi kuin ei-TN-potilailla. Tämä osoittaa, että huono käyttöjärjestelmä on peräisin kemo-resistenteistä potilaista (mikä valitettavasti edustaa yli 50 % heistä).

Merkittävä ongelma on erilainen vaste TN-kasvainten lääkkeisiin. Näitä kasvaimia hoidetaan yleensä monilääkeyhdistelmillä, mukaan lukien antrasykliinit ja taksaanit, ja pCR:t ovat 28-32 %. Vasta äskettäin on raportoitu muutamasta pienestä platinasuoloja ja taksaaneja yhdistävistä kokeista, jotka ovat olleet rohkaisevia (pCR 44-77 %). Taksaani-platina-suolayhdistelmillä on biologinen tausta, koska TN:ään liittymättömät BRCA1-mutaatiot ovat herkkiä taksaaneille ja resistenttejä antrasykliineille ja platinasuolat ovat tehokkaita TN-kasvaimissa luultavasti siksi, että merkittävällä osalla niistä on toiminnallisia DNA-korjauspuutteita.

Antrasykliinien ja taksaanien rooli TN-rintasyövässä Antrasykliinipohjaisten hoito-ohjelmien tehokkuustulokset TNBC-potilailla ovat edelleen kiistanalaisia. MA5-tutkimuksen analyysi (jossa potilaat satunnaistettiin CMF:n ja FEC:n välillä) osoitti, että 5 vuoden DFS lisääntyi CMF:n eduksi (71 % vs 51 %) basaalimaisen alatyypin ryhmässä. Biologisen fenotyypin ja hoitoryhmän välinen vuorovaikutustesti saavutti melkein merkityksen (p=0,06), mikä osoittaa, että TNBC-potilaat eivät ehkä saa erityistä hyötyä antrasykliineistä.

Useat vaiheen III tutkimukset, joissa verrattiin klassisia antrasykliinihoitoja antrasykliini- ja taksaanihoitoon, ovat suorittaneet retrospektiivisen analyysin, jossa potilaat luokitellaan eri rintasyövän alatyyppeihin. Näiden analyysien tulokset osoittivat, että klassisilla antrasykliinillä hoidetuilla TNBC/BLBC-potilailla oli erittäin huono tulos (samanlainen tai joissakin näistä tutkimuksista jopa huonompi kuin HER2:ta yli-ilmentävillä potilailla ennen trastutsumabin aikakautta). Näissä tutkimuksissa TNBC/BLBC-populaatiot hyötyivät eniten taksaanilisäyksestä.

Tämän lisäksi ryhmämme yhdessä tutkimuksessa on verrattu doksorubisiinia yksinään toimivaan dosetakseliin paikallisesti edenneen rintasyövän neoadjuvanttikemoterapiana. Tässä tutkimuksessa molemmat lääkkeet olivat samanlaisia ​​luminaalisissa ja her2-alatyypeissä, mutta dosetakseli oli merkittävästi parempi kuin doksorubisiini potilailla, joilla oli tyvimäisiä kasvaimia (hyvä patologinen vasteprosentti 56 % vs 0 %, p=0,034). Lisäksi kolminkertainen negatiivinen tila oli ainoa merkittävä doksorubisiinin resistenssin ennustaja monimuuttujaanalyysissä. Jäljellä oleva syöpätaakka neoadjuvanttikemoterapian jälkeen kolminkertaisesti negatiivisissa kasvaimissa oli myös merkittävästi suurempi doksorubisiinilla kuin dosetakselilla, mikä osoittaa, että tämä alatyyppi on resistentti doksorubisiinille kuin dosetakselille. Tämä tutkimus viittaa vahvasti siihen, että dosetakselin tulisi olla perustavanlaatuisten kasvainten yhdistelmähoitojen selkäranka ja kyseenalaistaa doksorubisiinin roolin näissä kasvaimissa.

Platinasuolojen rooli TN-rintasyövässä Platinasuolojen rooli TNBC:ssä on tällä hetkellä tutkittavana. Basaalin kaltaiset rintasyövät (BLBC) ovat erittäin aneuploidisia, liittyvät BRCA1- ituradan mutaatioihin, ja niissä on TP53:n, RB1:n ja 5q:n kromosomien menetys. Mitään näistä ominaisuuksista ei havaita Claudin-low-kasvaimissa, mikä viittaa erilaiseen etiologiaan ja mahdollisesti erilaiseen vasteeseen DNA:ta vaurioittaviin aineisiin. Vaiheen II tutkimukset ovat ehdottaneet, että platinasuoloilla on merkittävä aktiivisuus TNBC:ssä, erityisesti BRCA-1-mutaation kantajissa. Valitettavasti emme voi erottaa TNBC:tä Claudin-lowista tavanomaisilla IHC-tekniikoilla.

Doketakseli-karboplatiini-yhdistelmän vaikutus ja sivuvaikutukset rintasyövässä Karboplatiinin ja dosetakselin yhdistelmää on tutkittu laajasti pääasiassa munasarja- ja keuhkosyövän hoidossa. Karboplatiinin AUC 5-6 annokset yhdessä 75 mg/m2 dosetakselin kanssa yhdistetään helposti, koska myelosuppressio on tärkein toksisuus. Tätä yhdistelmää on tutkittu metastaattisen rintasyövän hoidossa sekä neoadjuvanttihoidossa.

Perez ym. tutkivat dosetakselia (75 mg/m2 IV 1 tunnin aikana) ja sen jälkeen karboplatiinia (AUC 6 IV 30 minuutin aikana) ensimmäisen linjan kemoterapiana 53 naisella, joilla oli MBC. Potilaat saivat keskimäärin 6 sykliä. Kokonaisvasteprosentti (ORR) oli 60 % (täydellinen vaste [CR] 6 %, osittainen vaste [PR] 54 %). Asteen 3/4 toksisuuteen kuuluivat anemia (11 %), neutropenia (94 %), trombosytopenia (17 %), kuumeinen neutropenia (15 %), leukopenia (15 %), väsymys (21 %), infektio (11 %), ripuli (11 %), yliherkkyys (8 %), neurosensorinen (4 %) ja neuromotorinen (4 %). Yhteensä 26 potilasta sai granulosyyttipesäkkeitä stimuloivaa tekijää (G-CSF) ja/tai erytropoietiinitukea. Kirjoittajat päättelivät, että vaikka myelosuppressiota havaittiin, dosetakseli ja karboplatiini olivat aktiivinen hoitomuoto MBC:n ensilinjan hoidossa, ja hematopoieettisen kasvutekijän profylaktista tukea suositellaan.

Doketakseli ja karboplatiini arvioitiin toisessa faasin II tutkimuksessa 40 potilaalla, joilla oli aiemmin hoitamaton MBC. Potilaat saivat dosetakselia (75 mg/m2) ja karboplatiinia (AUC 5) päivänä 1 joka 3. viikko enintään 6 syklin ajan. ORR oli 59 % (CR 15,4 %, PR 43,6 %) niiden 39 potilaan joukossa, jotka arvioitiin vasteen suhteen. Asteen 3/4 toksisuuteen kuuluivat neutropenia (n=28), kuumeinen neutropenia (n=4) ja trombosytopenia (n=4). Kirjoittajat päättelivät, että dosetakseli ja karboplatiini olivat tehokkaita ensilinjan hoitona metastasoituneessa rintasyövässä, ja niiden toksisuusprofiili on hyväksyttävä.

Toinen vaiheen II tutkimus samalla aikataululla suoritettiin ensimmäisen linjan kemoterapiana 32 potilaalle (30 naista, 2 miestä), joilla oli metastaattinen rintasyöpä. ORR:ksi ilmoitettiin 62,07 % (8 CR:tä, 10 PR:tä); viidellä potilaalla (17,24 %) oli etenevä sairaus. Asteen 3 toksisuuteen kuuluivat neutropenia (24 %), anemia (15,6 %); pahoinvointia, oksentelua, nesteen kertymistä ja perifeeristä neuropatiaa esiintyi 15 potilaalla. Kuumeisesta neutropeniasta ei raportoitu, eikä myöskään kuolemantapauksia. Kirjoittajat päättelivät, että dosetakselin ja karboplatiinin yhdistelmä ensilinjan hoitona metastasoituneilla rintasyöpäpotilailla oli lupaava hyvin siedetyillä toksisuuksilla. Neljännessä tutkimuksessa, jossa oli myös sama aikataulu, määritettiin yhdistelmän turvallisuus ja tehokkuus 25 naisella, joilla oli MBC. ORR ilmoitettiin 56 % (CR 24 %, PR 32 %). Asteen 3/4 toksisuuteen kuuluivat neutropenia (24 %), yksi sairaalahoitoa vaatinut kuumeinen neutropenia ja kaksi ripulia sairastavaa potilasta. Seitsemällä potilaalla havaittua anemiaa pidettiin "lievänä", eikä myrkyllisiä kuolemia raportoitu. Kirjoittajat päättelivät, että dosetakselin ja karboplatiinin yhdistelmä oli turvallinen ja aktiivinen ensilinjan hoitona MBC-potilailla.

Mitä tulee sen käyttöön neoadjuvanttihoidossa, tätä yhdistelmää tutkittiin 57 potilaalla, joilla oli vaiheen II/III rintasyöpä (10). Doketakseli (75 mg/m2) ja karboplatiini (AUC 6) annettiin päivänä 1 pegfilgrastiimin kanssa (6 mg ihonalaisesti) päivänä 2. Tämä hoito-ohjelma toistettiin annostiheällä tavalla 2 viikon välein 4 syklin ajan. 51 potilaalle (89 %) tehtiin rintaa säästävä leikkaus 6 viikon sisällä. Kaikista 57 potilaasta ilmoitettiin 16 %:n patologinen täydellinen vaste (pCR). Neljällä yhdeksästä potilaasta, joilla oli kolminkertaisesti negatiivinen kasvain, oli pCR (44 %). Trombosytopenia oli ainoa raportoitu asteen 4 toksisuus. Asteen 3 toksisuus trombosytopenian lisäksi sisälsi anemiaa, väsymystä, ripulia, pahoinvointia ja hypokalemiaa. Kirjoittajat päättelivät, että dosetakselin, karboplatiinin ja pegfilgrastiimin yhdistelmä oli mahdollista ja siedettävissä kaikille potilaille.

Vaiheen II tutkimuksessa Karmarkar ym. tutkivat neoadjuvanttihoitoa, jossa oli neljä dosetakselia (90 mg/m2) ja karboplatiinia (AUC 6) päivänä 1 filgrastiimin kanssa joka kolmas viikko 22 potilaalla, joilla oli paikallisesti edennyt rintasyöpä. Neljän syklin jälkeen potilaille tehtiin leikkaus. Yhteensä 16 potilaan tehoa ja toksisuutta arvioitiin. Täydellisiä vastauksia annettiin viisi ja osittaisia ​​vastauksia 11. Asteen 3/4 toksisuuteen sisältyi myelosuppressio ja infektio (n=1), lihaskipu (n=2), ripuli (n=1), väsymys/astenia (n=5) ja pahoinvointi (n=4). Kirjoittajat päättelivät, että tämä dosetakselin ja karboplatiinin neoadjuvanttiyhdistelmä oli aktiivinen ja hyvin siedetty; he totesivat myös, että filgrastiimin lisääminen mahdollisti annostiheyden antamisen.

Hiljattain julkaistu Chang et al. suorittama vaihe II tutki samaa hoito-ohjelmaa, mutta pienemmällä dosetakseliannoksella (75 mg/m2) ja ilman G-CSF-tukea. Seitsemänkymmentäkolme potilasta hoidettiin 4 syklin ajan (11 heistä oli TNBC:tä). HER2-positiiviset potilaat satunnaistettiin lisäksi saamaan kemoterapiaa yksin tai yhdessä trastutsumabin kanssa viikoittain. Seitsemänkymmentäyhdelle potilaalle tehtiin leikkaus, joista 19:llä (26,8 %) oli pCR (invasiivisen rintasyövän puuttuminen rinnassa), heistä 6 kuului TNBC-alaryhmään. Muut kuin hematologiset 3/4 toksisuudet, kuten neutropenia (43 %) ja kuumeinen neutropenia (4 %), olivat harvinaisia. Asteen 3 yliherkkyys dosetakselille havaittiin 4 %:lla potilaista ja kaikkia muita asteen 3/4 haittavaikutuksia esiintyi alle 2 %:lla potilaista.

Kaikki esitetyt tiedot sekä mahdollinen antrasykliinin kardiotoksisuus ja antrasykliinin aiheuttamien leukemioiden riski potilailla, joilla on suuri todennäköisyys parantua, haastavat antrasykliinien roolin varhaisen vaiheen TNBC-potilaiden hoidossa. Taksaanien ja platinasuolojen yhdistelmää käytetään siksi yhä enemmän neoadjuvanttikemoterapiana kolminkertaisesti negatiivisessa rintasyövässä. Doketakseli-karboplatiini (TCb) -hoito on aktiivinen ja siedettävä hoito-ohjelma metastaattisen ja paikallisesti edenneen rintasyövän hoidossa, ja tehon ja toksisuuden karakterisointi kliinisessä ympäristössä on jälleen saamassa kiinnostusta aikakaudella, jolloin antrasykliinien rooli on kiistanalainen adjuvanttiasetuksissa. Mahdollisesti vakavien pitkäaikaisten toksisuuksien välttäminen tietyissä rintasyövän alatyypeissä on todellinen haaste yritettäessä yksilöidä hoitoja.

Päivittäisessä käytännössä meillä on kuitenkin ongelmia tyvimäisten kasvainten tunnistamisessa, koska kaikki kolminkertaiset negatiiviset kasvaimet eivät kuulu tähän alatyyppiin. Siksi tarvitsemme ennakoivia markkereita vasteesta neoadjuvanttikemoterapiaan yleensä ja erityisesti dosetakseli-karboplatiinihoitoon.

OPINTOJEN TAVOITTEET:

Ensisijainen tavoite Tutkimuksen ensisijainen tavoite on tunnistaa dosetakseli-karboplatiinivasteen ennustajat potilailla, joilla on kolminkertaisesti negatiivinen primaarinen kasvain. Vaste määritellään invasiivisen kasvaimen puute rinnassa ja kainalossa neoadjuvanttikemoterapian jälkeen (PCR, patologinen täydellinen vaste).

Toissijaiset tavoitteet

Toissijaiset tavoitteet ovat seuraavat:

• Tunnistaa hyvän patologisen vasteen ennustajat Symmansin kriteerien mukaisesti (esim. Symmans-luokka 0+1).
• Tunnistaa kemoresistenssin ennustajat (luokka III ja Symmanit)
• Kliinisen vasteen arvioimiseksi standardimenetelmillä (MRI, kliininen tutkimus, mammografia) tällä hoito-ohjelmalla hoidetuilla potilailla.
• Arvioida tällä hoito-ohjelmalla hoidettujen potilaiden rintojen säilyttämisleikkauksen määrää.
• Arvioida pCR-nopeutta potilailla, joilla on tunnettuja BRCA-mutaatioita.

SUUNNITTELU:

Potilaat, joilla on kolminkertaisesti negatiivisia kasvaimia ydinbiopsian mukaan, joita on tarkoitus hoitaa dosetakselilla ja karboplatiinilla (eli hoito-ohjelman vasta-aiheita ei ole), ovat ehdokkaita tutkimukseen. Tutkimustarkoituksiin liittyvien yksityiskohtaisten tietojen jälkeen heitä pyydetään allekirjoittamaan tietoinen suostumus Kolminkertainen negatiivinen tila määritellään ER:ksi

Potilaat saavat 6 sykliä dosetakselia (75 mg/m2 IV päivä 1) plus karboplatiinia (AUC 6, IV päivä 1) kolmen viikon välein (TCb-hoito). Potilaat, joilla on objektiivinen vaste tai stabiili sairaus, joutuvat leikkaukseen kuudennen jakson jälkeen.

Hoidon aikana potilaat arvioidaan kliinisesti aiheellisella tavalla, jotta eteneminen hylätään rintojen magneettikuvauksella. Biopsia otetaan etenemisen vahvistamiseksi ja potilas poistetaan tutkimuksesta ja sitä hoidetaan tutkijan kriteerien mukaisesti, yleensä antrasykliiniä sisältävillä hoito-ohjelmilla (esim. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubisiini 90 mg/m2 IV, syklofosfamidi 600 mg/m2 IV, päivä 1 joka 3. viikko).

Potilaat, jotka saavuttavat patologisen täydellisen vasteen leikkauksessa, eivät saa ylimääräistä kemoterapiaa (sädehoitoa annetaan paikallisten kriteerien mukaisesti, eli rintojen säilytysleikkaus, suuret kasvaimet > 5 cm, kainalotauti). Potilaat, jotka eivät saavuta patologista täydellistä vastetta leikkauksessa, saavat 3 lisäjaksoa FE90C-kemoterapiaa leikkauksen jälkeen.