Prediktory odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii docetaxel-karboplatina u pacientek s trojitě negativním karcinomem prsu stadia II a III

Neoadjuvantní (předoperační) chemoterapie je zajímavým výzkumným nástrojem, který umožňuje výzkumníkům testovat nová léčiva a/nebo nová schémata s validovaným náhradním koncovým bodem, pCR. Představuje také ideální model pro hodnocení vztahů mezi léčbou a nádorovými biomarkery. Nedávné publikace ukázaly, že nové molekulární klasifikace karcinomu prsu (vnitřní podtypy) mají důležitou prognostickou a prediktivní hodnotu. Použití microarrays pro profilování genové exprese se zdá být nejlepším způsobem, jak provést tuto klasifikaci; nicméně takové testy nejsou optimálně dostupné pro běžnou klinickou praxi. Klasifikační systémy založené na IHC jsou stále užitečné, protože čerstvá tkáň není běžně dostupná v klinické praxi a ukázalo se, že dobře koreluje s vnitřní klasifikací pomocí mikročipů genové exprese. V poslední době poskytoval genový soubor PAM50 riziko skóre relapsu nejen u ER pozitivních, uzlin negativních pacientů (podobně jako u Oncotype Dx Recurrence Score), ale také u ER negativního onemocnění. Kromě toho byl test PAM 50 vysoce prediktivní pro neoadjuvantní odpověď při zvážení všech pacientů. Tento test přidal významnou prognostickou a prediktivní hodnotu k patologickému stagingu, histologickému stupni a standardním klinickým molekulárním markerům při použití snadné techniky, kterou lze provádět v klinické praxi, protože test qRT-PCR lze provádět pomocí tkáně FFEP.

Triple Negative Breast Cancer (TNBC) je definován nedostatkem exprese ER, PgR a HER-2. Studie profilování DNA microarray vedly ke klasifikaci invazivního karcinomu prsu do pěti podtypů: luminální A a B, normální prsu podobný, nadměrně exprimující HER2/neu a bazální podtypy s klinickými důsledky. Později byl popsán nový podtyp, claudin-low. Ačkoli to není synonymum, většina TNBC nese molekulární profil bazálního karcinomu prsu (BLBC). Trojitý negativní podtyp představuje v různých studiích 11–20 % karcinomu prsu, zatímco ve vybraných kohortách pacientek s pokročilým karcinomem prsu nebo afroamerického etnika může být TNBC diagnostikován až u 23–28 %. Pacientky s TN nádory prsu léčené standardní chemoterapií mají kratší DFS a OS než non-TNBC, tento rozdíl se v některých studiích ukázal jako nezávislý na stupni nádoru, stavu uzlin a léčbě. Nejvyšší riziko recidivy nastává během prvních 3 let po počáteční léčbě, přičemž většina úmrtí nastává během prvních pěti let.

Chemoterapie zůstává jedinou dostupnou možností systémové léčby pro pacienty s TNBC. Několik studií ukázalo, že TNBC/BLBC je spojena se zvýšenou mírou odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii ve srovnání s luminálními tumory. Pacienti s TNBC však mají významně snížené DFS a OS ve srovnání s luminálními pacienty. Největší studie zkoumající odpověď a přežití u časného stadia karcinomu prsu léčeného neoadjuvantní chemoterapií byla publikována Liedtke et al. Přestože u pacientů s TNBC byla pozorována zvýšená míra pCR, měli kratší životnost než pacienti bez TN. Pacienti s pCR měli vynikající OS bez ohledu na expresi hormonálních receptorů, ale pacienti s reziduálním onemocněním měli významně kratší přežití spojené s TNBC ve srovnání s pacienty bez TN. To ukazuje, že špatný OS je odvozen od chemorezistentních pacientů (což bohužel představuje > 50 % z nich).

Relevantním problémem je rozdílná odpověď nádorů TN na léky. Tyto nádory jsou obvykle léčeny vícelékovými kombinacemi zahrnujícími antracykliny a taxany, s pCR 28-32 %. Teprve nedávno byly hlášeny výsledky několika malých studií s kombinací platinových solí a taxanů s povzbudivými výsledky (pCR 44–77 %). Kombinace taxan-platinová sůl mají biologické pozadí, protože mutace BRCA1 nespojené s TN jsou citlivé na taxany a rezistentní na antracykliny a soli platiny jsou účinné u nádorů TN pravděpodobně proto, že významná část z nich má funkční deficity opravy DNA.

Úloha antracyklinů a taxanů u TN karcinomu prsu Výsledky účinnosti režimů založených na antracyklinech u pacientů s TNBC zůstávají kontroverzní. Analýza ze studie MA5 (která randomizovala pacienty mezi CMF a FEC) ukázala zvýšenou 5letou DFS ve prospěch CMF (71 % vs. 51 %) ve skupině s bazálním podtypem. Test interakce mezi biologickým fenotypem a léčebným ramenem dosáhl téměř významnosti (p=0,06), což naznačuje, že pacienti s TNBC nemusí mít z antracyklinů zvláštní prospěch.

Několik studií fáze III porovnávajících klasické antracyklinové režimy s léčbou antracykliny plus taxany provedlo retrospektivní analýzu klasifikující pacientky mezi různé podtypy karcinomu prsu. Výsledky těchto analýz ukázaly, že pacienti s TNBC/BLBC léčení klasickými antracyklinovými režimy měli velmi špatný výsledek (podobný nebo v některých z těchto studií dokonce horší než pacienti s nadměrnou expresí HER2 před érou trastuzumabu). V těchto studiích byly populace TNBC/BLBC ty, které měly největší prospěch z přidání taxanu.

Kromě toho jediná studie naší skupiny porovnávala monoterapii doxorubicin versus monoterapii docetaxelem jako neoadjuvantní chemoterapii u lokálně pokročilého karcinomu prsu. V této studii byla obě léčiva podobná v luminálním a her2 podtypu, ale docetaxel byl významně lepší než doxorubicin u pacientů s bazálními tumory (dobrá míra patologické odpovědi 56 % vs. 0 %, p=0,034). Kromě toho byl trojnásobně negativní stav jediným významným prediktorem rezistence na doxorubicin v multivariační analýze. Reziduální nádorová zátěž po neoadjuvantní chemoterapii u trojitě negativních nádorů byla také významně vyšší u doxorubicinu než u docetaxelu, což ukazuje, že tento podtyp je odolnější vůči doxorubicinu než vůči docetaxelu. Tato studie jednoznačně naznačuje, že docetaxel by měl být páteří kombinovaných režimů pro bazální nádory a zpochybňuje úlohu doxorubicinu u těchto nádorů.

Role platinových solí u TN rakoviny prsu Role platinových solí u TNBC je v současnosti předmětem zkoumání. Basal-like karcinomy prsu (BLBC) jsou vysoce aneuploidní, spojené se zárodečnými mutacemi BRCA1 a mají ztrátu TP53, RB1 a chromozomu 5q. Žádná z těchto charakteristik není pozorována u nádorů Claudin-low, což naznačuje jinou etiologii a možná i odlišnou reakci na činidla poškozující DNA. Studie fáze II naznačují, že soli platiny mají významnou aktivitu vůči TNBC, zejména u nosičů mutace BRCA-1. Bohužel nemůžeme rozlišit TNBC od Claudin-low pomocí konvenčních IHC technik.

Aktivita a vedlejší účinky kombinace docetaxel-karboplatina u rakoviny prsu Kombinace karboplatiny a docetaxelu byla rozsáhle studována zejména u rakoviny vaječníků a plic. Dávky AUC 5-6 karboplatiny v kombinaci se 75 mg/m2 docetaxelu se snadno kombinují, přičemž nejvýznamnější toxicitou je myelosuprese. Tato kombinace byla studována u metastatického karcinomu prsu i v neoadjuvantní léčbě.

Perez et al studovali docetaxel (75 mg/m2 IV po dobu 1 hodiny) následovaný karboplatinou (AUC 6 IV po dobu 30 minut) jako chemoterapii první linie u 53 žen s MBC. Pacienti dostávali medián 6 cyklů. Byla zaznamenána míra celkové odpovědi (ORR) 60 % (kompletní odpověď [CR] 6 %, částečná odpověď [PR] 54 %). Toxicita stupně 3/4 zahrnovala anémii (11 %), neutropenii (94 %), trombocytopenii (17 %), febrilní neutropenii (15 %), leukopenii (15 %), únavu (21 %), infekci (11 %), průjem (11 %), hypersenzitivita (8 %), neurosenzorická (4 %) a neuromotorická (4 %). Celkem 26 pacientů dostalo podporu faktoru stimulujícího kolonie granulocytů (G-CSF) a/nebo erytropoetinu. Autoři dospěli k závěru, že ačkoli byla zaznamenána myelosuprese, docetaxel a karboplatina byly aktivním léčebným režimem pro terapii první linie u MBC a doporučuje se profylaktická podpora hematopoetického růstového faktoru.

Docetaxel a karboplatina byly hodnoceny v další studii fáze II u 40 pacientů s dříve neléčeným MBC. Pacienti dostávali docetaxel (75 mg/m2) a karboplatinu (AUC 5) v den 1 každé 3 týdny po dobu až 6 cyklů. ORR 59 % (CR 15,4 %, PR 43,6 %) bylo pozorováno mezi 39 pacienty, u kterých byla hodnocena odpověď. Toxicita stupně 3/4 zahrnovala neutropenii (n=28), febrilní neutropenii (n=4) a trombocytopenii (n=4). Autoři dospěli k závěru, že docetaxel a karboplatina jsou účinné jako léčba první linie u metastatického karcinomu prsu s přijatelným profilem toxicity.

Byla provedena další studie fáze II se stejným schématem jako chemoterapie první linie u 32 pacientů (30 žen, 2 muži) s metastatickým karcinomem prsu. Byla hlášena ORR 62,07 % (8 CR, 10 PR); pět pacientů (17,24 %) mělo progresivní onemocnění. Toxicita 3. stupně zahrnovala neutropenii (24 %), anémii (15,6 %); nauzea, zvracení, retence tekutin a periferní neuropatie se vyskytly u 15 pacientů. Nebyly hlášeny žádné febrilní neutropenie ani žádná úmrtí. Autoři dospěli k závěru, že kombinace docetaxelu a karboplatiny jako terapie první volby u pacientek s metastazujícím karcinomem prsu je slibná s dobře tolerovanými toxicitami. Čtvrtá studie rovněž se stejným rozvrhem stanovila bezpečnost a účinnost kombinace u 25 žen s MBC. Byla hlášena ORR 56 % (CR 24 %, PR 32 %). Toxicita stupně 3/4 zahrnovala neutropenii (24 %), jeden případ febrilní neutropenie, která vyžadovala hospitalizaci, a dva pacienty s průjmem. Anémie zaznamenaná u sedmi pacientů byla považována za "mírnou" a nebyla hlášena žádná toxická úmrtí. Autoři dospěli k závěru, že kombinace docetaxelu a karboplatiny byla bezpečná a účinná jako terapie první volby u pacientů s MBC.

S ohledem na použití v neoadjuvantní léčbě byla tato kombinace studována u 57 pacientek s karcinomem prsu stadia II/III (10). Docetaxel (75 mg/m2) a karboplatina (AUC 6) byly podány 1. den s pegfilgrastimem (6 mg subkutánně) 2. den. Tento režim byl opakován způsobem s vysokou dávkou každé 2 týdny ve 4 cyklech. 51 pacientek (89 %) podstoupilo během 6 týdnů operaci zachovávající prsa. Mezi všemi 57 pacienty byla hlášena patologická kompletní odpověď (pCR) 16 %. Čtyři z 9 pacientů s triple negativními tumory měli pCR (44 %). Trombocytopenie byla jedinou hlášenou toxicitou 4. stupně. Toxicita 3. stupně kromě trombocytopenie zahrnovala anémii, únavu, průjem, nauzeu a hypokalemii. Autoři dospěli k závěru, že kombinace docetaxelu, karboplatiny a pegfilgrastimu byla proveditelná a tolerovatelná u všech pacientů.

Ve studii fáze II zkoumali Karmarkar et al neoadjuvantní režim čtyř cyklů docetaxelu (90 mg/m2) a karboplatiny (AUC 6) v den 1 s filgrastimem každé 3 týdny u 22 pacientek s lokálně pokročilým karcinomem prsu. Po čtyřech cyklech pacienti podstoupili operaci. Celkem 16 pacientů bylo hodnoceno z hlediska účinnosti a toxicity. Bylo hlášeno pět úplných odpovědí a 11 dílčích odpovědí. Toxicita stupně 3/4 zahrnovala myelosupresi s infekcí (n=1), myalgii (n=2), průjem (n=1), únavu/astenie (n=5) a nauzeu (n=4). Autoři dospěli k závěru, že tato neoadjuvantní kombinace docetaxelu a karboplatiny byla účinná a dobře tolerovaná; také poznamenali, že přidání filgrastimu umožnilo aplikaci režimu s intenzivní dávkou.

Nedávno publikovaná fáze II provedená Changem et al studovala stejný režim, ale s nižší dávkou docetaxelu (75 mg/m2) a bez podpory G-CSF. 73 pacientů bylo léčeno ve 4 cyklech (11 z nich byly TNBC). Pacienti HER2 pozitivní byli navíc randomizováni k chemoterapii samotné nebo v kombinaci s trastuzumabem jednou týdně. Operaci podstoupilo 71 pacientek, z nichž 19 (26,8 %) mělo pCR (absence invazivního karcinomu prsu v prsu), 6 z nich v podskupině TNBC. Jiné než hematologické toxicity stupně 3/4, jako je neutropenie (43 %) a febrilní neutropenie (4 %), byly vzácné. Hypersenzitivita na docetaxel 3. stupně byla zaznamenána u 4 % pacientů a všechny ostatní nežádoucí příhody 3./4. stupně se vyskytly u méně než 2 % z nich.

Všechny uvedené údaje spolu s potenciální antracyklinovou kardiotoxicitou a rizikem antracyklinem indukovaných leukémií u pacientů s vysokou pravděpodobností vyléčení zpochybňují úlohu antracyklinů v léčbě pacientů s TNBC v časném stádiu. Kombinace taxanů a platinových solí se proto stále více používá jako neoadjuvantní chemoterapie u triple negativního karcinomu prsu. Režim docetaxel-karboplatina (TCb) je aktivní a tolerovatelný režim u metastatického a lokálně pokročilého karcinomu prsu a charakterizace účinnosti a toxicity v klinickém prostředí znovu získává zájem v době, kdy je role antracyklinů v adjuvantní léčbě kontroverzní. Vyhnout se potenciálně vážným dlouhodobým toxicitám u specifických podtypů rakoviny prsu je skutečnou výzvou ve snaze individualizovat terapie.

V každodenní praxi však máme problémy s identifikací bazálních tumorů, protože ne všechny triple negativní tumory patří do tohoto podtypu. Potřebujeme tedy prediktivní markery odpovědi na neoadjuvantní chemoterapii obecně a zvláště na režim docetaxel-karboplatina.

STUDIJNÍ CÍLE:

Primární cíl Primárním cílem studie je identifikovat prediktory odpovědi na docetaxel-karboplatinu u pacientů s triple negativními primárními tumory. Odpověď je definována jako nepřítomnost invazivního nádoru v prsu a axile po neoadjuvantní chemoterapii (PCR, patologická kompletní odpověď).

Sekundární cíl(e)

Sekundární cíle jsou následující:

• Identifikovat prediktory dobré patologické odpovědi podle Symmansových kritérií (tj. Symmans třída 0+1).
• Identifikovat prediktory chemorezistence (třída III od Symmans)
• Posoudit míru klinické odpovědi standardními metodami (MRI, klinické vyšetření, mamograf) u pacientů léčených tímto režimem.
• Zhodnotit míru operace zachovávající prsa u pacientek léčených tímto režimem.
• Vyhodnotit míru pCR u pacientů se známými mutacemi BRCA.

STUDOVAT DESIGN:

Pacienti s trojnásobně negativními nádory podle základní biopsie, kteří mají být léčeni docetaxelem plus karboplatinou (tj. bez kontraindikací pro režim), budou kandidáty pro studii. Po podrobných informacích o účelech studie budou požádáni, aby podepsali informovaný souhlas Trojitý negativní stav je definován jako ER

Pacienti budou mít 6 cyklů docetaxelu (75 mg/m2 IV den 1) plus karboplatinu (AUC 6, IV den 1) každé 3 týdny (režim TCb). Pacienti s objektivní odpovědí nebo stabilním onemocněním podstoupí operaci po šestém cyklu.

Během léčby budou pacientky klinicky indikovány k vyřazení progrese pomocí MRI prsu. Pro potvrzení progrese bude provedena biopsie a pacient bude vyřazen ze studie a léčen podle kritérií zkoušejícího, obvykle režimy obsahujícími antracykliny (tj. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicin 90 mg/m2 IV, cyklofosfamid 600 mg/m2 IV, den 1 každé 3 týdny).

Pacienti, kteří při operaci dosáhnou patologické kompletní odpovědi, nebudou dostávat další chemoterapii (radiační terapie bude podávána podle místních kritérií, tj. operace zachovávající prsa, velké nádory > 5 cm, postižení axily). Ti pacienti, kteří nedosáhnou patologické kompletní odpovědi při operaci, dostanou po chirurgickém zákroku 3 další cykly chemoterapie FE90C.