2기 및 3기 삼중음성 유방암 환자의 선행 Docetaxel-Carboplatin 화학요법에 대한 반응 예측인자

Neoadjuvant(수술 전) 화학 요법은 연구자가 검증된 대리 종점인 pCR을 사용하여 새로운 약물 및/또는 새로운 일정을 테스트할 수 있게 해주는 흥미로운 연구 도구입니다. 또한 치료와 종양 바이오마커 간의 관계를 평가하는 이상적인 모델을 나타냅니다. 최근 간행물은 유방암의 새로운 분자 분류(내재적 하위 유형)가 중요한 예후 및 예측 가치를 가지고 있음을 보여주었습니다. 유전자 발현 프로파일링을 위해 마이크로어레이를 사용하는 것이 이 분류를 수행하는 가장 좋은 방법인 것 같습니다. 그럼에도 불구하고 그러한 분석은 일반적인 임상 실습에 최적으로 사용할 수 없습니다. IHC 기반 분류 시스템은 신선한 조직이 일반적으로 임상 실습에서 사용할 수 없기 때문에 여전히 유용하며 유전자 발현 마이크로어레이를 사용하여 고유 분류와 잘 연관되는 것으로 나타났습니다. 최근 PAM50 유전자 세트는 ER 양성 결절 음성 환자(Oncotype Dx 재발 점수와 유사)뿐만 아니라 ER 음성 질환에서도 재발 위험 점수를 제공했습니다. 또한 PAM 50 분석은 모든 환자를 고려할 때 신보강 반응을 매우 잘 예측했습니다. qRT-PCR 분석은 FFEP 조직을 이용하여 수행할 수 있기 때문에 임상에서 수행할 수 있는 쉬운 기술을 사용하면서 병리학적 병기, 조직학적 등급 및 표준 임상 분자 마커에 상당한 예후 및 예측 가치를 더했습니다.

삼중 음성 유방암(TNBC)은 ER, PgR 및 HER-2의 발현 부족으로 정의됩니다. DNA 마이크로어레이 프로파일링 연구는 침윤성 유방암을 내강 A 및 B, 정상 유방 유사, HER2/neu 과발현 및 기저 유사 하위 유형의 5가지 하위 유형으로 분류했으며 임상적 의미가 있습니다. 나중에 새로운 하위 유형인 claudin-low가 설명되었습니다. 동의어는 아니지만 대부분의 TNBC는 기저 유사 유방암(BLBC) 분자 프로필을 가지고 있습니다. 삼중 음성 아형은 다른 연구에서 유방암의 11-20%를 차지하는 반면, 진행성 유방암 또는 아프리카계 미국인 환자의 선택된 코호트에서 TNBC는 23-28%만큼 진단될 수 있습니다. 표준 화학요법으로 치료받은 TN 유방 종양 환자는 비-TNBC보다 DFS 및 OS가 짧으며, 이 차이는 일부 연구에서 종양 등급, 결절 상태 및 치료와 무관한 것으로 나타났습니다. 재발의 최고 위험은 초기 치료 후 처음 3년 이내에 발생하며 대부분의 사망은 처음 5년 내에 발생합니다.

화학 요법은 TNBC 환자가 사용할 수 있는 유일한 전신 치료 옵션으로 남아 있습니다. 여러 연구에서 TNBC/BLBC가 내강 종양과 비교했을 때 신보강 화학요법에 대한 반응률 증가와 관련이 있음을 보여주었습니다. 그러나 TNBC 환자는 내강 환자에 비해 DFS와 OS가 유의하게 감소했습니다. 신보강 화학요법으로 치료된 초기 단계의 유방암에서 반응과 생존을 탐색하는 가장 큰 연구는 Liedtke et al. TNBC 환자에서 pCR 비율의 증가가 관찰되었지만 비TNBC 환자보다 수명이 짧았습니다. pCR을 경험한 환자는 호르몬 수용체 발현과 관계없이 우수한 OS를 가졌으나, 잔류 질환이 있는 환자는 TN이 아닌 환자에 비해 TNBC와 관련된 생존 기간이 유의하게 짧았습니다. 이는 불량한 OS가 화학요법 저항성 환자(불행히도 이들의 50% 이상을 나타냄)에서 파생되었음을 보여줍니다.

관련 문제는 TN 종양의 약물에 대한 차등 반응입니다. 이러한 종양은 일반적으로 pCR이 28-32%인 안트라사이클린 및 탁산을 포함한 다제 조합으로 치료됩니다. 최근에야 백금 염과 탁산을 결합한 몇 가지 소규모 시험 결과가 보고되었으며 고무적인 결과(pCR 44-77%)가 보고되었습니다. 탁산-백금 염 조합은 BRCA1 돌연변이와 관련되지 않은 TN이 탁산에 민감하고 안트라사이클린에 내성이 있기 때문에 생물학적 배경을 가지고 있으며 백금 염은 TN 종양의 상당 부분이 기능적 DNA 복구 결함이 있기 때문에 효과적일 수 있습니다.

TN 유방암에서 안트라사이클린과 탁산의 역할 TNBC 환자에서 안트라사이클린 기반 요법의 효능 결과는 여전히 논란의 여지가 있습니다. MA5 연구(CMF와 FEC 사이에서 환자를 무작위화)의 분석은 기저 유사 하위 유형 그룹에서 CMF(71% 대 51%)에 유리한 증가된 5년 DFS를 보여주었습니다. 생물학적 표현형과 치료군 사이의 상호작용에 대한 테스트는 TNBC 환자가 안트라사이클린으로부터 특별한 이점을 얻지 못할 수 있음을 나타내는 유의성(p=0,06)에 거의 도달했습니다.

고전적인 안트라사이클린 일정과 안트라사이클린 + 탁산 치료를 비교하는 여러 3상 연구에서 서로 다른 유방암 하위 유형 간에 환자를 분류하는 후향적 분석을 수행했습니다. 이러한 분석의 결과는 고전적인 안트라사이클린 요법으로 치료받은 TNBC/BLBC 환자의 결과가 매우 불량한 것으로 나타났습니다(이 연구 중 일부에서는 트라스투주맙 시대 이전의 HER2 과발현 환자보다 더 나빴거나 유사함). 이러한 연구에서 TNBC/BLBC 집단은 탁산 추가로 가장 많은 혜택을 받은 집단이었습니다.

그 외에도, 우리 그룹의 단일 연구에서는 국소 진행성 유방암에 대한 선행 화학요법으로서 단일 제제 독소루비신과 단일 제제 도세탁셀을 비교했습니다. 이 연구에서 두 약물은 luminal과 her2 아형에서 유사했지만 docetaxel은 basal-like 종양 환자에서 doxorubicin보다 유의하게 우수했습니다(양호한 병리학적 반응률 56% 대 0%, p=0.034). 게다가, 삼중 음성 상태는 다변량 분석에서 독소루비신에 대한 내성의 유일한 유의한 예측인자였습니다. 삼중 음성 종양에서 신보강 화학요법 후 잔여 암 부담도 도세탁셀보다 독소루비신에서 유의하게 더 높았으며, 따라서 이 아형이 도세탁셀보다 독소루비신에 더 저항성이 있음을 나타냅니다. 이 연구는 도세탁셀이 기저 유사 종양에 대한 병용 요법의 근간이 되어야 함을 확고히 제안하고 이러한 종양에서 독소루비신의 역할에 의문을 제기합니다.

TN 유방암에서 백금염의 역할 TNBC에서 백금염의 역할은 현재 조사 대상입니다. 기저유사 유방암(BLBC)은 BRCA1 생식계열 돌연변이와 관련이 있는 고도의 이수성이며 TP53, RB1 및 염색체 5q의 손실이 있습니다. Claudin-low 종양에서는 이러한 특성 중 어느 것도 관찰되지 않아 다른 병인과 아마도 DNA 손상 물질에 대한 다른 반응을 시사합니다. 2상 연구에서는 백금염이 TNBC, 특히 BRCA-1 돌연변이 보유자에서 상당한 활성을 갖는다고 제안했습니다. 안타깝게도 기존 IHC 기술로는 TNBC와 Claudin-low를 구별할 수 없습니다.

유방암에서 도세탁셀-카보플라틴 조합의 활성 및 부작용 카보플라틴과 도세탁셀의 조합은 난소암과 폐암을 중심으로 광범위하게 연구되었습니다. 75mg/m2의 도세탁셀과 조합된 카보플라틴의 AUC 5-6 용량은 쉽게 결합되며 골수 억제가 가장 중요한 독성입니다. 이 조합은 전이성 유방암뿐만 아니라 신보강 설정에서도 연구되었습니다.

Perez 등은 MBC를 앓고 있는 53명의 여성을 대상으로 1차 화학요법으로 도세탁셀(1시간 동안 75mg/m2 IV)에 이어 카보플라틴(30분 동안 AUC 6 IV)을 연구했습니다. 환자들은 중앙값 6주기를 받았습니다. 60%의 전체 반응률(ORR)이 기록되었습니다(완전 반응[CR] 6%, 부분 반응[PR] 54%). 3/4 등급 독성에는 빈혈(11%), 호중구 감소증(94%), 혈소판 감소증(17%), 열성 호중구 감소증(15%), 백혈구 감소증(15%), 피로(21%), 감염(11%), 설사가 포함되었습니다. (11%), 과민증(8%), 신경감각(4%) 및 신경운동(4%). 총 26명의 환자가 과립구 콜로니 자극 인자(G-CSF) 및/또는 에리트로포이에틴 지원을 받았습니다. 저자는 골수 억제가 언급되었지만 도세탁셀과 카보플라틴이 MBC의 1차 요법을 위한 적극적인 치료 요법이며 예방적 조혈 성장 인자 지원이 권장된다고 결론지었습니다.

Docetaxel과 carboplatin은 이전에 치료받지 않은 MBC 환자 40명을 대상으로 한 또 다른 2상 연구에서 평가되었습니다. 환자들은 최대 6주기 동안 매 3주마다 제1일에 도세탁셀(75mg/m2) 및 카보플라틴(AUC 5)을 투여받았다. 반응을 평가할 수 있는 39명의 환자에서 59%(CR 15.4%, PR 43.6%)의 ORR이 관찰되었습니다. 등급 3/4 독성에는 호중구 감소증(n=28), 열성 호중구 감소증(n=4) 및 혈소판 감소증(n=4)이 포함되었습니다. 저자들은 도세탁셀과 카보플라틴이 전이성 유방암에 대한 1차 치료제로 효과적이며 허용 가능한 독성 프로필을 가지고 있다고 결론지었습니다.

전이성 유방암 환자 32명(여성 30명, 남성 2명)에서 1차 화학요법으로 동일한 일정으로 추가 2상 연구가 수행되었습니다. 62.07%(CR 8개, PR 10개)의 ORR이 보고되었습니다. 5명의 환자(17.24%)가 진행성 질환을 가졌다. 3등급 독성에는 호중구 감소증(24%), 빈혈(15.6%); 메스꺼움, 구토, 체액 저류 및 말초 신경병증이 15명의 환자에서 발생했습니다. 열성 호중구 감소증에 대한 보고는 없었고 사망도 없었습니다. 저자는 전이성 유방암 환자의 1차 요법으로서 도세탁셀과 카보플라틴의 병용이 내약성이 우수한 독성으로 유망하다고 결론지었습니다. 동일한 일정의 네 번째 시험에서도 MBC를 사용하는 25명의 여성을 대상으로 조합의 안전성과 효능을 결정했습니다. 56%(CR 24%, PR 32%)의 ORR이 보고되었습니다. 3/4 등급 독성에는 호중구 감소증(24%), 입원이 필요한 열성 호중구 감소증 1건 및 설사 환자 2명이 포함되었습니다. 7명의 환자에서 관찰된 빈혈은 "경미한" 것으로 간주되었으며 보고된 독성 사망은 없었습니다. 저자들은 도세탁셀과 카보플라틴의 조합이 MBC 환자의 1차 요법으로 안전하고 활성이 있다고 결론지었습니다.

신보강 치료에서의 사용과 관련하여, 이 조합은 2기/3기 유방암 환자 57명에서 연구되었습니다(10). 도세탁셀(75mg/m2) 및 카보플라틴(AUC 6)을 1일에 투여하고 페그필그라스팀(6mg 피하)을 2일에 투여했습니다. 이 요법은 4주기 동안 2주마다 용량 밀도 방식으로 반복되었습니다. 51명의 환자(89%)가 6주 이내에 유방 보존 수술을 받았습니다. 전체 57명의 환자 중 16%의 병리학적 완전 반응(pCR)이 보고되었습니다. 삼중 음성 종양 환자 9명 중 4명이 pCR을 보였다(44%). 혈소판 감소증은 보고된 유일한 4등급 독성이었습니다. 3등급 독성은 혈소판 감소증 외에 빈혈, 피로, 설사, 메스꺼움 및 저칼륨혈증으로 구성되었습니다. 저자는 docetaxel, carboplatin 및 pegfilgrastim의 조합이 모든 환자에서 실행 가능하고 견딜 수 있다고 결론지었습니다.

2상 시험에서 Karmarkar 등은 국소적으로 진행된 유방암 환자 22명을 대상으로 1일째 도세탁셀(90mg/m2) 및 카보플라틴(AUC 6) 4주기의 신보조 요법과 3주마다 필그라스팀을 조사했습니다. 4주기 후에 환자는 수술을 받았습니다. 총 16명의 환자를 대상으로 효능 및 독성을 평가하였다. 5개의 완전 응답과 11개의 부분 응답이 보고되었습니다. 등급 3/4 독성에는 감염(n=1), 근육통(n=2), 설사(n=1), 피로/무력증(n=5) 및 메스꺼움(n=4)을 동반한 골수 억제가 포함되었습니다. 저자는 도세탁셀과 카보플라틴의 이 신보조제 조합이 활성이고 내약성이 우수하다고 결론지었습니다. 그들은 또한 filgrastim을 추가하면 복용량이 집중된 요법이 제공될 수 있다고 언급했습니다.

Chang 등이 수행한 최근 발표된 2상에서는 동일한 요법을 연구했지만 더 낮은 도세탁셀 용량(75mg/m2)과 G-CSF 지원 없이 연구했습니다. 73명의 환자가 4주기 동안 치료를 받았습니다(그 중 11명은 TNBC였습니다). HER2 양성 환자는 매주 화학요법 단독 또는 트라스투주맙과의 병용 요법에 추가로 무작위 배정되었습니다. 71명의 환자가 수술을 받았고 그 중 19명(26.8%)은 pCR(유방에 침윤성 유방암이 없음)이 있었고, 그 중 6명은 TNBC 하위군에 속했습니다. 호중구감소증(43%) 및 발열성 호중구감소증(4%)과 같은 혈액학적 이외의 등급 3/4 독성은 드물었습니다. 3등급 도세탁셀 과민증은 환자의 4%에서 나타났고 다른 모든 3/4등급 부작용은 2% 미만에서 발생했습니다.

표시된 모든 데이터는 잠재적인 안트라사이클린 심장독성 및 치료 가능성이 높은 환자의 안트라사이클린 유발 백혈병 위험과 함께 초기 TNBC 환자 치료에서 안트라사이클린의 역할에 도전합니다. 따라서 탁산과 백금 염의 조합은 삼중 음성 유방암에 대한 선행 화학 요법으로 점점 더 많이 사용되고 있습니다. 도세탁셀-카보플라틴(TCb) 요법은 전이성 및 국소 진행성 유방암에서 능동적이고 내약성 있는 요법이며, 보조 요법에서 안트라사이클린의 역할이 논란이 되는 시대에 임상 환경에서의 효능 및 독성 특성 규명이 다시 관심을 받고 있습니다. 특정 유방암 하위 유형에서 잠재적으로 심각한 장기 독성을 피하는 것은 치료법을 개별화하려는 시도에서 진정한 도전입니다.

그러나 일상적인 진료에서는 모든 삼중 음성 종양이 이 하위 유형에 속하지 않기 때문에 기저 유사 종양을 식별하는 데 문제가 있습니다. 따라서 우리는 일반적으로 선행 화학 요법과 특히 도세탁셀-카보플라틴 요법에 대한 반응의 예측 마커가 필요합니다.

연구 목표:

1차 목적 연구의 1차 목적은 삼중 음성 원발 종양 환자에서 도세탁셀-카보플라틴에 대한 반응의 예측 인자를 식별하는 것입니다. 반응은 신보강 화학요법(PCR, 병리학적 완전 반응) 후 유방과 겨드랑이에 침습성 종양이 없는 것으로 정의됩니다.

보조 목표

보조 목표는 다음과 같습니다.

• Symmans 기준(즉, Symmans 클래스 0+1).
• 화학 저항의 예측 인자를 식별하기 위해(클래스 III od Symmans)
• 이 요법으로 치료받은 환자에서 표준 방법(MRI, 임상 검사, 유방조영상)으로 임상 반응률을 평가합니다.
• 이 요법으로 치료받은 환자의 유방 보존 수술 비율을 평가합니다.
• 알려진 BRCA 돌연변이가 있는 환자의 pCR 속도를 평가합니다.

연구 설계:

도세탁셀과 카보플라틴(즉, 요법에 대한 금기 사항 없음)으로 치료하기로 예정된 핵심 생검에 따라 삼중 음성 종양을 가진 환자가 연구 대상이 될 것입니다. 연구 목적에 대한 자세한 정보를 제공한 후 정보에 입각한 동의서에 서명해야 합니다. 삼중 음성 상태는 ER로 정의됩니다.

환자는 3주마다 6주기의 도세탁셀(75mg/m2 IV 제1일) + 카보플라틴(AUC 6, IV 제1일)을 받게 됩니다(TCb 요법). 객관적인 반응을 보였거나 질병이 안정적인 환자는 6주기 후에 수술을 받게 됩니다.

치료 중 환자는 유방 MRI로 진행을 폐기하기 위해 임상적으로 지시된 대로 평가됩니다. 진행을 확인하기 위해 생검을 수행하고 환자를 연구에서 제외하고 조사자의 기준에 따라 일반적으로 안트라사이클린 함유 요법(즉, FE90C, 5FU 600mg/m2 IV, 에피루비신 90mg/m2 IV, 시클로포스파미드 600mg/m2 IV, 3주마다 1일).

수술 시 병리학적 완전 반응을 달성한 환자는 추가 화학 요법을 받지 않습니다(방사선 요법은 현지 기준, 즉 유방 보존 수술, 5cm 이상의 큰 종양, 겨드랑이 침범에 따라 시행됨). 수술 시 병리학적 완전 반응을 달성하지 못한 환자는 수술 후 3주기의 FE90C 화학요법을 추가로 받게 됩니다.