Voorspellers van respons op neoadjuvante docetaxel-carboplatine-chemotherapie voor patiënten met stadium II en III triple-negatieve borstkanker

Neoadjuvante (preoperatieve) chemotherapie is een interessant onderzoeksinstrument waarmee onderzoekers nieuwe geneesmiddelen en/of nieuwe schema's kunnen testen met een gevalideerd surrogaateindpunt, pCR. Het is ook een ideaal model om de relaties tussen behandelingen en tumorbiomarkers te evalueren. Recente publicaties hebben aangetoond dat nieuwe moleculaire classificaties van borstkanker (intrinsieke subtypes) een belangrijke prognostische en voorspellende waarde hebben. Het gebruik van microarrays voor genexpressieprofilering lijkt de beste manier om deze classificatie uit te voeren; desalniettemin zijn dergelijke assays niet optimaal beschikbaar voor de gangbare klinische praktijk. De op IHC gebaseerde classificatiesystemen zijn nog steeds nuttig, aangezien vers weefsel normaal gesproken niet beschikbaar is in de klinische praktijk, en er is aangetoond dat ze goed correleren met intrinsieke classificatie met behulp van microarrays voor genexpressie. Onlangs zorgde de PAM50-genenset voor een risico op terugvalscore, niet alleen bij ER-positieve, klier-negatieve patiënten (vergelijkbaar met de Oncotype Dx Recurrence Score), maar ook bij de ER-negatieve ziekte. Bovendien was de PAM 50-assay zeer voorspellend voor neoadjuvante respons bij het overwegen van alle patiënten. Deze assay voegde significante prognostische en voorspellende waarde toe aan pathologische stadiëring, histologische graad en standaard klinische moleculaire markers, terwijl een eenvoudige techniek werd gebruikt die in de klinische praktijk kan worden uitgevoerd omdat de qRT-PCR-assay kan worden uitgevoerd met behulp van FFEP-weefsel.

Triple Negative Breast Cancer (TNBC) wordt gedefinieerd door een gebrek aan expressie van ER, PgR en HER-2. DNA-microarray-profileringsonderzoeken hebben geleid tot de classificatie van invasief mammacarcinoom in vijf subtypen: luminaal A en B, normale borstachtige, HER2 / neu tot overexpressie komende en basaalachtige subtypen, met klinische implicaties. Later is een nieuw subtype, de claudin-low, beschreven. Hoewel niet synoniem, dragen de meeste TNBC's het moleculaire profiel van basaalachtige borstkanker (BLBC). Het triple-negatieve subtype is verantwoordelijk voor 11-20% van de borstkanker in verschillende onderzoeken, terwijl in geselecteerde cohorten van patiënten met gevorderde borstkanker of Afrikaans-Amerikaanse etniciteit, TNBC kan worden gediagnosticeerd bij maar liefst 23-28%. Patiënten met TN-borsttumoren die met standaardchemotherapie worden behandeld, hebben een kortere DFS en OS dan niet-TNBC. In sommige onderzoeken is aangetoond dat dit verschil onafhankelijk is van de tumorgraad, de nodale status en de behandeling. Het hoogste risico op recidief treedt op binnen de eerste 3 jaar na de eerste behandeling, waarbij de meeste sterfgevallen in de eerste vijf jaar plaatsvinden.

Chemotherapie blijft de enige systemische behandelingsoptie die beschikbaar is voor TNBC-patiënten. Verschillende onderzoeken hebben aangetoond dat TNBC/BLBC geassocieerd is met een verhoogde respons op neoadjuvante chemotherapie in vergelijking met luminale tumoren. TNBC-patiënten hebben echter een significant lagere DFS en OS in vergelijking met luminale patiënten. Het grootste onderzoek naar respons en overleving bij borstkanker in een vroeg stadium die werd behandeld met neoadjuvante chemotherapie, werd gerapporteerd door Liedtke et al. Hoewel een toename van het pCR-percentage werd waargenomen bij de TNBC-patiënten, hadden ze een kortere levensduur dan de niet-TN-patiënten. Patiënten die pCR ondergingen hadden een uitstekende OS ongeacht de hormoonreceptorexpressie, maar patiënten met residuele ziekte hadden een significant kortere overleving geassocieerd met TNBC in vergelijking met niet-TN patiënten. Dit toont aan dat slechte OS is afgeleid van chemoresistente patiënten (wat helaas meer dan 50% van hen vertegenwoordigt).

Een relevant probleem is de differentiële respons op medicijnen van TN-tumoren. Deze tumoren worden meestal behandeld met combinaties van meerdere geneesmiddelen, waaronder anthracyclines en taxanen, met pCR's van 28-32%. Pas onlangs zijn de resultaten gerapporteerd van enkele kleine proeven waarin platinazouten en taxanen werden gecombineerd, met bemoedigende resultaten (pCR van 44-77%). De taxaan-platinazoutcombinaties hebben een biologische achtergrond, aangezien TN-niet-geassocieerde BRCA1-mutaties gevoelig zijn voor taxanen en resistent zijn tegen antracyclines en platinazouten effectief zijn bij TN-tumoren, waarschijnlijk omdat een aanzienlijk deel van hen functionele DNA-reparatiedeficiënties heeft.

De rol van anthracyclines en taxanen bij TN-borstkanker Werkzaamheidsresultaten van op anthracycline gebaseerde regimes bij patiënten met TNBC blijven controversieel. De analyse van de MA5-studie (waarbij patiënten werden gerandomiseerd tussen CMF en FEC) toonde een verhoogde 5-jaars ziektevrije overleving in het voordeel van CMF (71% versus 51%) in de groep met het basaalachtige subtype. De test voor interactie tussen biologisch fenotype en behandelingsarm bereikte bijna significantie (p=0,06), wat aangeeft dat patiënten met TNBC mogelijk geen bijzonder voordeel halen uit anthracyclines.

Verschillende fase III-onderzoeken waarin klassieke anthracycline-schema's werden vergeleken met behandeling met anthracycline plus taxaan hebben retrospectieve analyses uitgevoerd waarbij patiënten werden ingedeeld in de verschillende subtypes van borstkanker. De resultaten van die analyse toonden aan dat TNBC/BLBC-patiënten die werden behandeld met klassieke anthracyclineregimes een zeer slecht resultaat hadden (vergelijkbaar met of in sommige van deze onderzoeken zelfs slechter dan de patiënten met HER2-overexpressie vóór het trastuzumab-tijdperk). In die onderzoeken profiteerden de TNBC/BLBC-populaties het meest van de toevoeging van taxaan.

Daarnaast heeft een enkele studie van onze groep monotherapie doxorubicine vergeleken met monotherapie docetaxel als neoadjuvante chemotherapie voor lokaal gevorderde borstkanker. In deze studie waren beide geneesmiddelen vergelijkbaar in subtypes luminal en her2, maar docetaxel was significant superieur aan doxorubicine bij patiënten met basaalachtige tumoren (goede pathologische respons van 56% versus 0%, p=0,034). Bovendien was triple negatieve status de enige significante voorspeller van resistentie tegen doxorubicine in multivariate analyse. De residuele kankerlast na neoadjuvante chemotherapie bij triple-negatieve tumoren was ook significant hoger met doxorubicine dan met docetaxel, wat aangeeft dat dit subtype resistenter is tegen doxorubicine dan tegen docetaxel. Deze studie suggereert stellig dat docetaxel de ruggengraat zou moeten zijn van combinatieregimes voor basaalachtige tumoren en zet vraagtekens bij de rol van doxorubicine in deze tumoren.

Rol van platinazouten bij TN-borstkanker De rol van platinazouten bij TNBC wordt momenteel onderzocht. Basaalachtige borstkankers (BLBC) zijn sterk aneuploïde, geassocieerd met BRCA1-kiemlijnmutaties en hebben verlies van TP53, RB1 en chromosoom 5q. Geen van deze kenmerken wordt waargenomen bij Claudine-lage tumoren, wat wijst op een andere etiologie en mogelijk een andere reactie op DNA-beschadigende stoffen. Fase II-onderzoeken hebben gesuggereerd dat platinazouten een significante activiteit hebben in TNBC, met name in BRCA-1-mutatiedragers. Helaas kunnen we TNBC niet onderscheiden van Claudin-low met conventionele IHC-technieken.

Werking en bijwerkingen van de combinatie docetaxel-carboplatine bij borstkanker De combinatie van carboplatine en docetaxel is uitgebreid bestudeerd, voornamelijk bij eierstok- en longkanker. Doses van AUC 5-6 van carboplatine in combinatie met 75 mg/m2 docetaxel zijn gemakkelijk te combineren, aangezien myelosuppressie de belangrijkste toxiciteit is. Deze combinatie is zowel bij gemetastaseerde borstkanker als in de neoadjuvante setting onderzocht.

Perez et al bestudeerden docetaxel (75 mg/m2 IV gedurende 1 uur) gevolgd door carboplatine (AUC 6 IV gedurende 30 minuten) als eerstelijnschemotherapie bij 53 vrouwen met MBC. Patiënten kregen een mediaan van 6 cycli. Er werd een algemeen responspercentage (ORR) van 60% genoteerd (volledige respons [CR] 6%, gedeeltelijke respons [PR] 54%). Graad 3/4 toxiciteit omvatte anemie (11%), neutropenie (94%), trombocytopenie (17%), febriele neutropenie (15%), leukopenie (15%), vermoeidheid (21%), infectie (11%), diarree (11%), overgevoeligheid (8%), neurosensorisch (4%) en neuromotorisch (4%). In totaal kregen 26 patiënten granulocytkoloniestimulerende factor (G-CSF) en/of erytropoëtineondersteuning. De auteurs concludeerden dat hoewel myelosuppressie werd opgemerkt, docetaxel en carboplatine een actief behandelingsregime vormden voor eerstelijnsbehandeling bij MBC en dat profylactische hematopoëtische groeifactorondersteuning wordt aanbevolen.

Docetaxel en carboplatine werden geëvalueerd in een ander fase II-onderzoek bij 40 patiënten met niet eerder behandelde MBC. Patiënten kregen docetaxel (75 mg/m2) en carboplatine (AUC 5) op dag 1 elke 3 weken gedurende maximaal 6 cycli. Een ORR van 59% (CR 15,4%, PR 43,6%) werd waargenomen bij de 39 patiënten die beoordeeld konden worden op respons. Graad 3/4 toxiciteit omvatte neutropenie (n=28), febriele neutropenie (n=4) en trombocytopenie (n=4). De auteurs concludeerden dat docetaxel en carboplatine werkzaam waren als eerstelijnsbehandeling voor gemetastaseerde borstkanker, met een acceptabel toxiciteitsprofiel.

Een aanvullende fase II-studie met hetzelfde schema werd uitgevoerd als eerstelijns chemotherapie bij 32 patiënten (30 vrouwen, 2 mannen) met gemetastaseerde borstkanker. Er werd een ORR van 62,07% (8 CR's, 10 PR's) gerapporteerd; vijf patiënten (17,24%) hadden progressieve ziekte. Graad 3 toxiciteiten omvatten neutropenie (24%), anemie (15,6%); misselijkheid, braken, vochtretentie en perifere neuropathie kwamen voor bij 15 patiënten. Er waren geen meldingen van febriele neutropenie, noch waren er sterfgevallen. De auteurs concludeerden dat de combinatie van docetaxel en carboplatine als eerstelijnstherapie bij patiënten met gemetastaseerde borstkanker veelbelovend was met goed verdragen toxiciteiten. Een vierde studie, ook met hetzelfde schema, bepaalde de veiligheid en werkzaamheid van de combinatie bij 25 vrouwen met MBC. Er werd een ORR van 56% (CR 24%, PR 32%) gerapporteerd. Graad 3/4 toxiciteit omvatte neutropenie (24%), één geval van febriele neutropenie waarvoor ziekenhuisopname nodig was en twee patiënten met diarree. Bloedarmoede die bij zeven patiënten werd opgemerkt, werd als "mild" beschouwd en er waren geen toxische sterfgevallen gemeld. De auteurs concludeerden dat de combinatie docetaxel en carboplatine veilig en werkzaam was als eerstelijnstherapie bij patiënten met MBC.

Met betrekking tot het gebruik ervan in de neoadjuvante behandeling, werd deze combinatie bestudeerd bij 57 patiënten met stadium II/III borstkanker (10). Docetaxel (75 mg/m2) en carboplatine (AUC 6) werden gegeven op dag 1 met pegfilgrastim (6 mg subcutaan) op dag 2. Dit regime werd elke 2 weken gedurende 4 cycli op een dosisdichte manier herhaald. Eenenvijftig patiënten (89%) ondergingen binnen 6 weken een borstsparende operatie. Van alle 57 patiënten werd een pathologische complete respons (pCR) van 16% gerapporteerd. Vier van de 9 patiënten met triple-negatieve tumoren hadden pCR (44%). Trombocytopenie was de enige graad 4 toxiciteit die werd gemeld. Graad 3-toxiciteiten naast trombocytopenie bestonden uit bloedarmoede, vermoeidheid, diarree, misselijkheid en hypokaliëmie. De auteurs concludeerden dat de combinatie van docetaxel, carboplatine en pegfilgrastim haalbaar en verdraagbaar was bij alle patiënten.

In een fase II-studie onderzochten Karmarkar et al. een neoadjuvante behandeling van vier cycli docetaxel (90 mg/m2) en carboplatine (AUC 6) op dag 1 met filgrastim om de 3 weken bij 22 patiënten met lokaal gevorderde borstkanker. Na vier cycli ondergingen patiënten een operatie. In totaal waren 16 patiënten evalueerbaar op werkzaamheid en toxiciteit. Er waren vijf volledige reacties en 11 gedeeltelijke reacties gerapporteerd. Graad 3/4 toxiciteit omvatte myelosuppressie met infectie (n=1), myalgie (n=2), diarree (n=1), vermoeidheid/asthenie (n=5) en misselijkheid (n=4). De auteurs concludeerden dat deze neoadjuvante combinatie van docetaxel en carboplatine actief was en goed werd verdragen; ze merkten ook op dat de toevoeging van filgrastim het mogelijk maakte een dosisintensief regime toe te dienen.

Een recent gepubliceerde fase II, uitgevoerd door Chang et al, bestudeerde hetzelfde regime maar met een lagere dosis docetaxel (75 mg/m2) en zonder G-CSF-ondersteuning. Drieënzeventig patiënten werden gedurende 4 cycli behandeld (11 van hen waren TNBC). HER2-positieve patiënten werden bovendien wekelijks gerandomiseerd naar chemotherapie alleen of in combinatie met trastuzumab. Eenenzeventig patiënten ondergingen een operatie van wie 19 (26,8%) pCR (afwezigheid van invasieve borstkanker in de borst) hadden, waarvan 6 binnen de TNBC-subgroep. Graad 3/4 toxiciteit anders dan hematologisch, zoals neutropenie (43%) en febriele neutropenie (4%) waren zeldzaam. Overgevoeligheid voor docetaxel van graad 3 werd opgemerkt bij 4% van de patiënten en alle andere bijwerkingen van graad 3/4 traden op bij minder dan 2% van hen.

Alle getoonde gegevens, samen met de potentiële anthracycline-cardiotoxiciteit en het risico op door anthracycline geïnduceerde leukemieën bij patiënten met een hoge kans op genezing, betwisten de rol van anthracyclines bij de behandeling van TNBC-patiënten in een vroeg stadium. De combinatie van taxanen en platinazouten wordt daarom steeds vaker gebruikt als neoadjuvante chemotherapie voor triple-negatieve borstkanker. Het docetaxel-carboplatine (TCb)-regime is een actief en verdraagbaar regime bij gemetastaseerde en lokaal gevorderde borstkanker, en de karakterisering van de werkzaamheid en toxiciteit in de klinische setting krijgt weer belangstelling in het tijdperk waarin de rol van anthracyclines controversieel is in de adjuvante setting. Het vermijden van potentieel ernstige langetermijntoxiciteiten bij specifieke subtypes van borstkanker is een echte uitdaging in een poging om therapieën te individualiseren.

In de dagelijkse praktijk hebben we echter problemen met het identificeren van basaalachtige tumoren, aangezien niet alle triple-negatieve tumoren tot dit subtype behoren. We hebben daarom voorspellende markers nodig voor de respons op neoadjuvante chemotherapie in het algemeen en het docetaxel-carboplatine-regime in het bijzonder.

STUDIE DOELSTELLINGEN:

Primair doel Het primaire doel van de studie is het identificeren van voorspellers van respons op docetaxel-carboplatine bij patiënten met triple-negatieve primaire tumoren. Respons wordt gedefinieerd als het ontbreken van een invasieve tumor in borst plus oksel na neoadjuvante chemotherapie (PCR, pathologische complete respons).

Secundaire doelstelling(en)

Secundaire doelstellingen zijn de volgende:

• Om voorspellers van een goede pathologische respons te identificeren volgens Symmans-criteria (d.w.z. Symmans klasse 0+1).
• Voorspellers van chemoresistentie identificeren (klasse III van Symmans)
• Om het klinische responspercentage te beoordelen met standaardmethoden (MRI, klinisch onderzoek, mammogram) bij patiënten die met dit regime worden behandeld.
• Om het percentage borstsparende operaties te evalueren bij patiënten die met dit regime worden behandeld.
• Om de pCR-snelheid te evalueren bij patiënten met bekende BRCA-mutaties.

STUDIE ONTWERP:

Patiënten met triple-negatieve tumoren volgens een kernbiopsie die gepland staan ​​om behandeld te worden met docetaxel plus carboplatine (d.w.z. geen contra-indicaties voor het regime) komen in aanmerking voor de studie. Na gedetailleerde informatie over de studiedoeleinden, wordt hen gevraagd een geïnformeerde toestemming te ondertekenen. Drievoudige negatieve status wordt gedefinieerd als ER

Patiënten krijgen elke 3 weken 6 cycli docetaxel (75 mg/m2 IV dag 1) plus carboplatine (AUC 6, IV dag 1) (TCb-regime). Patiënten met een objectieve respons of een stabiele ziekte ondergaan een operatie na de zesde cyclus.

Tijdens de behandeling zullen patiënten worden beoordeeld als klinisch geïndiceerd om progressie met borst-MRI te negeren. Er zal een biopsie worden uitgevoerd om progressie te bevestigen en de patiënt zal uit het onderzoek worden verwijderd en worden behandeld volgens de criteria van de onderzoeker, gewoonlijk met anthracycline-bevattende regimes (d.w.z. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicine 90 mg/m2 IV, cyclofosfamide 600 mg/m2 IV, dag 1 elke 3 weken).

Patiënten die bij een operatie een pathologische complete respons bereiken, krijgen geen aanvullende chemotherapie (bestralingstherapie zal worden toegediend zoals aangegeven door lokale criteria, d.w.z. borstsparende operatie, grote tumoren >5 cm, okselaantasting). De patiënten die bij de operatie geen pathologische complete respons bereiken, krijgen na de chirurgische ingreep 3 extra cycli FE90C-chemotherapie.