Preditores de resposta à quimioterapia neoadjuvante com docetaxel-carboplatina para pacientes com câncer de mama triplo negativo estágio II e III

A quimioterapia neoadjuvante (pré-operatória) é uma ferramenta de pesquisa interessante que permite aos investigadores testar novos medicamentos e/ou novos esquemas com um desfecho substituto validado, pCR. Também representa um modelo ideal para avaliar as relações entre tratamentos e biomarcadores tumorais. Publicações recentes mostraram que novas classificações moleculares de câncer de mama (subtipos intrínsecos) têm um importante valor prognóstico e preditivo. Usar microarrays para perfis de expressão gênica parece ser a melhor maneira de realizar essa classificação; no entanto, tais ensaios não estão disponíveis de forma otimizada para a prática clínica comum. Os sistemas de classificação baseados em IHC ainda são úteis, pois o tecido fresco normalmente não está disponível na prática clínica e demonstrou uma boa correlação com a classificação intrínseca usando microarrays de expressão gênica. Recentemente, o conjunto de genes PAM50 forneceu um risco de pontuação de recaída não apenas em pacientes ER-positivos e nódulos negativos (semelhante ao Oncotype Dx Recurrence Score), mas também na doença ER negativa. Além disso, o ensaio PAM 50 foi altamente preditivo de resposta neoadjuvante ao considerar todos os pacientes. Este ensaio acrescentou valor prognóstico e preditivo significativo ao estadiamento patológico, grau histológico e marcadores moleculares clínicos padrão, enquanto usava uma técnica fácil que pode ser realizada na prática clínica porque o ensaio qRT-PCR pode ser realizado usando tecido FFEP.

O câncer de mama triplo negativo (TNBC) é definido pela falta de expressão de ER, PgR e HER-2. Estudos de perfis de DNA microarray levaram à classificação do carcinoma de mama invasivo em cinco subtipos: luminal A e B, tipo de mama normal, superexpressão de HER2/neu e subtipos de tipo basal, com implicações clínicas. Mais tarde, um novo subtipo, o claudin-low, foi descrito. Embora não sejam sinônimos, a maioria dos TNBCs carregam o perfil molecular do câncer de mama tipo basal (BLBC). O subtipo triplo negativo é responsável por 11-20% do câncer de mama em diferentes estudos, enquanto em coortes selecionadas de pacientes com câncer de mama avançado ou etnia afro-americana, o TNBC pode ser diagnosticado em até 23-28%. Pacientes com tumores de mama TN tratados com quimioterapia padrão têm DFS e OS mais curtos do que não TNBC, essa diferença demonstrou ser independente do grau do tumor, estado nodal e tratamento em alguns estudos. O risco máximo de recorrência ocorre nos primeiros 3 anos após o tratamento inicial, com a maioria das mortes ocorrendo nos primeiros cinco anos.

A quimioterapia continua sendo a única opção de tratamento sistêmico disponível para pacientes com TNBC. Vários estudos mostraram que TNBC/BLBC está associado a uma taxa de resposta aumentada à quimioterapia neoadjuvante quando comparada com tumores luminais. No entanto, os pacientes TNBC têm um DFS e OS significativamente diminuídos em comparação com pacientes luminais. O maior estudo que explorou a resposta e sobrevida no câncer de mama em estágio inicial tratado com quimioterapia neoadjuvante foi relatado por Liedtke et al. Embora um aumento na taxa de PCR tenha sido observado entre os pacientes TNBC, eles tiveram uma expectativa de vida menor do que os não TN. Os pacientes com pCR tiveram um excelente OS, independentemente da expressão do receptor hormonal, mas os pacientes com doença residual tiveram uma sobrevida significativamente menor associada ao TNBC em comparação com os não-TN. Isso demonstra que a OS pobre é derivada de pacientes quimiorresistentes (o que infelizmente representa > 50% deles).

Um problema relevante é a resposta diferencial a drogas de tumores TN. Esses tumores são geralmente tratados com combinações de múltiplas drogas, incluindo antraciclinas e taxanos, com pCR´s de 28-32%. Apenas recentemente, os resultados de alguns pequenos ensaios combinando sais de platina e taxanos foram relatados, com resultados encorajadores (pCR de 44-77%). As combinações taxano-sal de platina têm um background biológico, uma vez que as mutações BRCA1 não associadas a TN são sensíveis a taxanos e resistentes a antraciclinas e os sais de platina são eficazes em tumores TN provavelmente porque uma proporção significativa deles tem deficiências funcionais de reparo do DNA.

Papel das antraciclinas e taxanos no câncer de mama TN Os resultados de eficácia dos esquemas baseados em antraciclinas em pacientes com TNBC permanecem controversos. A análise do estudo MA5 (que randomizou pacientes entre CMF e FEC) mostrou um aumento da DFS em 5 anos em favor de CMF (71% vs 51%) no grupo do subtipo basal. O teste para interação entre fenótipo biológico e braço de tratamento quase alcançou significância (p=0,06) indicando que pacientes com TNBC podem não obter um benefício particular das antraciclinas.

Vários estudos de fase III comparando esquemas clássicos de antraciclina com tratamento com antraciclina mais taxano realizaram análises retrospectivas classificando pacientes entre os diferentes subtipos de câncer de mama. Os resultados dessas análises mostraram que os pacientes TNBC/BLBC tratados com regimes clássicos de antraciclina tiveram um resultado muito ruim (semelhante ou, em alguns desses estudos, até pior do que os pacientes com superexpressão de HER2 antes da era do trastuzumabe). Nesses estudos, as populações TNBC/BLBC foram as que mais se beneficiaram da adição de taxano.

Além disso, um único estudo do nosso grupo comparou doxorrubicina como agente único versus docetaxel como agente único como quimioterapia neoadjuvante para câncer de mama localmente avançado. Neste estudo, ambas as drogas foram semelhantes nos subtipos luminal e her2, mas o docetaxel foi significativamente superior à doxorrubicina em pacientes com tumores do tipo basal (boa taxa de resposta patológica de 56% vs 0%, p=0,034). Além disso, o status triplo negativo foi o único preditor significativo de resistência à doxorrubicina na análise multivariada. A carga residual de câncer após quimioterapia neoadjuvante em tumores triplo negativos também foi significativamente maior com doxorrubicina do que com docetaxel, indicando assim que esse subtipo é mais resistente à doxorrubicina do que ao docetaxel. Este estudo sugere firmemente que o docetaxel deve ser a espinha dorsal dos regimes de combinação para tumores basais e questiona o papel da doxorrubicina nesses tumores.

Papel dos sais de platina no câncer de mama TN O papel dos sais de platina no TNBC é atualmente uma questão de investigação. Os cânceres de mama basais (BLBC) são altamente aneuplóides, associados a mutações germinativas BRCA1 e apresentam perda de TP53, RB1 e cromossomo 5q. Nenhuma dessas características é observada em tumores de Claudin-low, sugerindo uma etiologia diferente e, possivelmente, uma resposta diferente aos agentes que danificam o DNA. Estudos de fase II sugeriram que os sais de platina têm uma atividade significativa no TNBC, particularmente em portadores da mutação BRCA-1. Infelizmente, não podemos distinguir TNBC de Claudin-low com técnicas convencionais de IHC.

Atividade e efeitos colaterais da combinação docetaxel-carboplatina no câncer de mama A combinação de carboplatina e docetaxel foi extensivamente estudada principalmente em câncer de ovário e pulmão. Doses de AUC 5-6 de carboplatina em combinação com 75 mg/m2 de docetaxel são facilmente combinadas, sendo a mielossupressão a toxicidade mais importante. Essa combinação foi estudada no câncer de mama metastático, bem como no cenário neoadjuvante.

Perez et al estudaram docetaxel (75 mg/m2 IV durante 1 hora) seguido de carboplatina (AUC 6 IV durante 30 minutos) como quimioterapia de primeira linha em 53 mulheres com MBC. Os pacientes receberam uma média de 6 ciclos. Foi observada uma taxa de resposta global (ORR) de 60% (resposta completa [CR] 6%, resposta parcial [PR] 54%). As toxicidades de grau 3/4 incluíram anemia (11%), neutropenia (94%), trombocitopenia (17%), neutropenia febril (15%), leucopenia (15%), fadiga (21%), infecção (11%), diarreia (11%), hipersensibilidade (8%), neurossensorial (4%) e neuromotora (4%). Um total de 26 pacientes receberam fator estimulador de colônias de granulócitos (G-CSF) e/ou suporte com eritropoetina. Os autores concluíram que, embora tenha sido observada mielossupressão, o docetaxel e a carboplatina foram um regime de tratamento ativo para terapia de primeira linha em MBC e o suporte profilático do fator de crescimento hematopoiético é recomendado.

Docetaxel e carboplatina foram avaliados em outro estudo de fase II em 40 pacientes com MBC não tratados anteriormente. Os pacientes receberam docetaxel (75 mg/m2) e carboplatina (AUC 5) no dia 1 a cada 3 semanas por até 6 ciclos. Uma ORR de 59% (CR 15,4%, PR 43,6%) foi observada entre os 39 pacientes avaliáveis ​​para resposta. As toxicidades de grau 3/4 incluíram neutropenia (n=28), neutropenia febril (n=4) e trombocitopenia (n=4). Os autores concluíram que docetaxel e carboplatina foram eficazes como tratamento de primeira linha para câncer de mama metastático, com um perfil de toxicidade aceitável.

Um estudo adicional de fase II com o mesmo esquema foi realizado, como quimioterapia de primeira linha em 32 pacientes (30 mulheres, 2 homens) com câncer de mama metastático. Um ORR de 62,07% (8 CRs, 10 PRs) foi relatado; cinco pacientes (17,24%) tiveram doença progressiva. As toxicidades de Grau 3 incluíram neutropenia (24%), anemia (15,6%); náuseas, vômitos, retenção de líquidos e neuropatia periférica ocorreram em 15 pacientes. Não houve relatos de neutropenia febril, nem houve óbitos. Os autores concluíram que a combinação de docetaxel e carboplatina como terapia de primeira linha em pacientes com câncer de mama metastático foi promissora com toxicidades bem toleradas. Um quarto estudo também com o mesmo cronograma determinou a segurança e eficácia da combinação em 25 mulheres com MBC. Um ORR de 56% (CR 24%, PR 32%) foi relatado. As toxicidades de grau 3/4 incluíram neutropenia (24%), um caso de neutropenia febril que exigiu hospitalização e dois pacientes com diarreia. A anemia observada em sete pacientes foi considerada "leve" e não houve relatos de mortes tóxicas. Os autores concluíram que a combinação de docetaxel e carboplatina foi segura e ativa como terapia de primeira linha em pacientes com MBC.

Quanto ao seu uso no tratamento neoadjuvante, esta combinação foi estudada em 57 pacientes com câncer de mama estágio II/III (10). Docetaxel (75 mg/m2) e carboplatina (AUC 6) foram administrados no dia 1 com pegfilgrastim (6 mg por via subcutânea) no dia 2. Este regime foi repetido em dose densa a cada 2 semanas por 4 ciclos. Cinquenta e um pacientes (89%) tiveram cirurgia conservadora da mama em 6 semanas. Entre todos os 57 pacientes, foi relatada uma resposta patológica completa (pCR) de 16%. Quatro dos 9 pacientes com tumores triplo negativo tinham PCR (44%). Trombocitopenia foi a única toxicidade de grau 4 relatada. As toxicidades de grau 3, além da trombocitopenia, consistiram em anemia, fadiga, diarreia, náusea e hipocalemia. Os autores concluíram que a combinação de docetaxel, carboplatina e pegfilgrastim era viável e tolerável em todos os pacientes.

Em um estudo de fase II, Karmarkar et al investigaram um regime neoadjuvante de quatro ciclos de docetaxel (90 mg/m2) e carboplatina (AUC 6) no dia 1 com filgrastim a cada 3 semanas em 22 pacientes com câncer de mama localmente avançado. Após quatro ciclos, os pacientes foram submetidos à cirurgia. Um total de 16 pacientes foram avaliados quanto à eficácia e toxicidade. Houve cinco respostas completas e 11 respostas parciais relatadas. As toxicidades de grau 3/4 incluíram mielossupressão com infecção (n=1), mialgia (n=2), diarreia (n=1), fadiga/astenia (n=5) e náusea (n=4). Os autores concluíram que esta combinação neoadjuvante de docetaxel e carboplatina foi ativa e bem tolerada; eles também observaram que a adição de filgrastim permitia a administração de um regime de dose intensa.

Uma fase II recentemente publicada realizada por Chang et al estudou o mesmo esquema, mas com uma dose menor de docetaxel (75 mg/m2) e sem suporte de G-CSF. Setenta e três pacientes foram tratados por 4 ciclos (11 deles eram TNBC). Os pacientes HER2 positivos foram adicionalmente randomizados para quimioterapia isoladamente ou em combinação com trastuzumabe semanalmente. Setenta e uma pacientes foram operadas, das quais 19 (26,8%) apresentaram PCR (ausência de câncer de mama invasivo na mama), 6 delas pertencentes ao subgrupo TNBC. Toxicidades de grau 3/4 além das hematológicas, como neutropenia (43%) e neutropenia febril (4%) foram raras. Hipersensibilidade de grau 3 ao docetaxel foi observada em 4% dos pacientes e todos os outros eventos adversos de grau 3/4 ocorreram em menos de 2% deles.

Todos os dados mostrados, juntamente com a potencial cardiotoxicidade da antraciclina e o risco de leucemias induzidas por antraciclinas em pacientes com alta probabilidade de cura, desafiam o papel das antraciclinas no tratamento de pacientes com TNBC em estágio inicial. A combinação de taxanos e sais de platina é, portanto, cada vez mais utilizada como quimioterapia neoadjuvante para câncer de mama triplo negativo. O regime de docetaxel-carboplatina (TCb) é um regime ativo e tolerável no câncer de mama metastático e localmente avançado, e a caracterização de eficácia e toxicidade no cenário clínico está ganhando interesse na era em que o papel das antraciclinas é controverso no cenário adjuvante. Evitar toxicidades potencialmente graves a longo prazo em subtipos específicos de câncer de mama é um verdadeiro desafio na tentativa de individualizar as terapias.

Na prática diária, no entanto, temos problemas para identificar tumores do tipo basal, pois nem todos os tumores triplo negativos pertencem a esse subtipo. Precisamos, portanto, de marcadores preditivos de resposta à quimioterapia neoadjuvante em geral e ao esquema docetaxel-carboplatina em particular.

OBJETIVOS DO ESTUDO:

Objetivo primário O objetivo primário do estudo é identificar preditores de resposta a docetaxel-carboplatina em pacientes com tumores primários triplo negativos. A resposta é definida como a falta de tumor invasivo na mama e na axila após a quimioterapia neoadjuvante (PCR, resposta patológica completa).

Objetivo(s) Secundário(s)

Os objetivos secundários são os seguintes:

• Para identificar preditores de boa resposta patológica de acordo com os critérios de Symmans (ou seja, Symmans classe 0+1).
• Identificar preditores de quimiorresistência (classe III de Symmans)
• Avaliar a taxa de resposta clínica por métodos padrão (ressonância magnética, exame clínico, mamografia) em pacientes tratados com este regime.
• Avaliar a taxa de cirurgia conservadora da mama em pacientes tratadas com este regime.
• Avaliar a taxa de pCR em pacientes com mutações BRCA conhecidas.

DESIGN DE ESTUDO:

Os pacientes com tumores triplo negativos de acordo com uma biópsia central programada para serem tratados com docetaxel mais carboplatina (ou seja, sem contra-indicações para o regime) serão candidatos para o estudo. Após informações detalhadas sobre os objetivos do estudo, eles serão solicitados a assinar um consentimento informado O status triplo negativo é definido como ER

Os pacientes receberão 6 ciclos de docetaxel (75 mg/m2 IV dia 1) mais carboplatina (AUC 6, IV dia 1) a cada 3 semanas (regime TCb). Pacientes com resposta objetiva ou doença estável serão submetidos à cirurgia após o sexto ciclo.

Durante o tratamento, as pacientes serão avaliadas conforme indicação clínica para descartar a progressão com RM de mama. Uma biópsia será realizada para confirmar a progressão e o paciente será removido do estudo e tratado de acordo com os critérios do investigador, geralmente com regimes contendo antraciclina (ou seja, FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirrubicina 90 mg/m2 IV, ciclofosfamida 600 mg/m2 IV, dia 1 a cada 3 semanas).

Os pacientes que atingirem uma resposta patológica completa na cirurgia não receberão quimioterapia adicional (a radioterapia será administrada conforme indicado pelos critérios locais, ou seja, cirurgia de preservação da mama, tumores grandes >5 cm, envolvimento axilar). Aqueles pacientes que não atingirem uma resposta patológica completa na cirurgia receberão 3 ciclos adicionais de quimioterapia FE90C após o procedimento cirúrgico.