Predictores de la respuesta a la quimioterapia neoadyuvante con docetaxel-carboplatino para pacientes con cáncer de mama triple negativo en estadio II y III

La quimioterapia neoadyuvante (preoperatoria) es una herramienta de investigación interesante que permite a los investigadores probar nuevos fármacos y/o nuevos esquemas con un criterio de valoración alternativo validado, pCR. También representa un modelo ideal para evaluar las relaciones entre tratamientos y biomarcadores tumorales. Publicaciones recientes han demostrado que las nuevas clasificaciones moleculares del cáncer de mama (subtipos intrínsecos) tienen un importante valor pronóstico y predictivo. El uso de micromatrices para el perfilado de la expresión génica parece ser la mejor manera de realizar esta clasificación; sin embargo, dichos ensayos no están disponibles de manera óptima para la práctica clínica común. Los sistemas de clasificación basados ​​en IHC siguen siendo útiles, ya que normalmente no se dispone de tejido fresco en la práctica clínica, y se ha demostrado que se correlacionan bien con la clasificación intrínseca utilizando micromatrices de expresión génica. Recientemente, el conjunto de genes PAM50 proporcionó una puntuación de riesgo de recaída no solo en pacientes con ER positivo y ganglios negativos (de manera similar a la puntuación de recurrencia de Oncotype Dx) sino también en la enfermedad con ER negativo. Además, el ensayo PAM 50 fue altamente predictivo de la respuesta neoadyuvante al considerar a todos los pacientes. Este ensayo agregó un valor pronóstico y predictivo significativo a la estadificación patológica, el grado histológico y los marcadores moleculares clínicos estándar mientras usaba una técnica fácil que se puede realizar en la práctica clínica porque el ensayo qRT-PCR se puede realizar usando tejido FFEP.

El cáncer de mama triple negativo (TNBC) se define por la falta de expresión de ER, PgR y HER-2. Los estudios de perfiles de micromatrices de ADN han llevado a la clasificación del carcinoma de mama invasivo en cinco subtipos: luminal A y B, tipo de mama normal, sobreexpresión de HER2/neu y tipo basal, con implicaciones clínicas. Posteriormente se ha descrito un nuevo subtipo, el claudin-low. Aunque no son sinónimos, la mayoría de los TNBC tienen el perfil molecular del cáncer de mama de tipo basal (BLBC). El subtipo triple negativo representa entre el 11 y el 20 % de los casos de cáncer de mama en diferentes estudios, mientras que en cohortes seleccionadas de pacientes con cáncer de mama avanzado o etnia afroamericana, el TNBC puede diagnosticarse entre un 23 y un 28 %. Los pacientes con tumores de mama TN tratados con quimioterapia estándar tienen una SSE y una SG más breves que los que no tienen TNBC; en algunos estudios, se ha demostrado que esta diferencia es independiente del grado del tumor, el estado de los ganglios y el tratamiento. El riesgo máximo de recurrencia ocurre dentro de los primeros 3 años después del tratamiento inicial, y la mayoría de las muertes ocurren en los primeros cinco años.

La quimioterapia sigue siendo la única opción de tratamiento sistémico disponible para los pacientes con TNBC. Varios estudios han demostrado que TNBC/BLBC se asocia con una mayor tasa de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en comparación con los tumores luminales. Sin embargo, los pacientes con TNBC tienen una DFS y OS significativamente menores en comparación con los pacientes luminales. Liedtke et al. informaron sobre el estudio más grande que exploró la respuesta y la supervivencia en el cáncer de mama en estadio temprano tratado con quimioterapia neoadyuvante. Aunque se observó un aumento en la tasa de pCR entre los pacientes TNBC, tenían una vida útil más corta que los que no eran TN. Los pacientes que experimentaron pCR tuvieron una SG excelente independientemente de la expresión del receptor hormonal, pero los pacientes con enfermedad residual tuvieron una supervivencia significativamente más corta asociada con TNBC en comparación con los que no tenían TN. Esto demuestra que la pobre OS se deriva de pacientes quimiorresistentes (que desafortunadamente representan > 50% de ellos).

Un problema relevante es la respuesta diferencial a fármacos de los tumores TN. Estos tumores suelen tratarse con combinaciones de múltiples fármacos que incluyen antraciclinas y taxanos, con pCR´s del 28-32%. Recientemente, se informaron los resultados de algunos ensayos pequeños que combinaron sales de platino y taxanos, con resultados alentadores (pCR de 44-77%). Las combinaciones de sal de platino-taxano tienen un trasfondo biológico, ya que las mutaciones BRCA1 no asociadas a TN son sensibles a los taxanos y resistentes a las antraciclinas y las sales de platino son efectivas en los tumores TN probablemente porque una proporción significativa de ellos tienen deficiencias funcionales en la reparación del ADN.

Papel de las antraciclinas y taxanos en el cáncer de mama TN Los resultados de eficacia de los regímenes basados ​​en antraciclinas en pacientes con TNBC siguen siendo controvertidos. El análisis del estudio MA5 (que asignó al azar a los pacientes entre CMF y FEC), mostró un aumento de la SSE a los 5 años a favor de CMF (71 % frente a 51 %) en el grupo del subtipo de tipo basal. La prueba de interacción entre el fenotipo biológico y el brazo de tratamiento casi alcanzó significación (p=0,06), lo que indica que los pacientes con TNBC pueden no obtener un beneficio particular de las antraciclinas.

Varios estudios de fase III que compararon los esquemas clásicos de antraciclina con el tratamiento con antraciclina más taxanos han realizado análisis retrospectivos clasificando a los pacientes entre los diferentes subtipos de cáncer de mama. Los resultados de esos análisis mostraron que los pacientes con TNBC/BLBC tratados con regímenes clásicos de antraciclina tenían un resultado muy pobre (similar o, en algunos de estos estudios, incluso peor que los pacientes que sobreexpresaban HER2 antes de la era del trastuzumab). En esos estudios, las poblaciones TNBC/BLBC fueron las que más se beneficiaron de la adición de taxanos.

Además de eso, un solo estudio realizado por nuestro grupo comparó la doxorrubicina como agente único versus docetaxel como agente único como quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama localmente avanzado. En este estudio, ambos fármacos fueron similares en los subtipos luminal y her2, pero docetaxel fue significativamente superior a la doxorrubicina en pacientes con tumores de tipo basal (buena tasa de respuesta patológica del 56 % frente al 0 %, p = 0,034). Además, el estado triple negativo fue el único predictor significativo de resistencia a la doxorrubicina en el análisis multivariante. La carga de cáncer residual después de la quimioterapia neoadyuvante en tumores triple negativos también fue significativamente mayor con doxorrubicina que con docetaxel, lo que indica que este subtipo es más resistente a doxorrubicina que a docetaxel. Este estudio sugiere firmemente que el docetaxel debería ser la columna vertebral de los regímenes combinados para los tumores de tipo basal y cuestiona el papel de la doxorrubicina en estos tumores.

Papel de las sales de platino en el cáncer de mama TN El papel de las sales de platino en el TNBC es actualmente un tema de investigación. Los cánceres de mama de tipo basal (BLBC) son altamente aneuploides, están asociados con mutaciones de la línea germinal BRCA1 y tienen pérdida de TP53, RB1 y el cromosoma 5q. Ninguna de estas características se observa en los tumores Claudin-low, lo que sugiere una etiología diferente y, posiblemente, una respuesta diferente a los agentes que dañan el ADN. Los estudios de fase II han sugerido que las sales de platino tienen una actividad significativa en TNBC, particularmente en portadores de la mutación BRCA-1. Desafortunadamente, no podemos distinguir TNBC de Claudin-low con técnicas IHC convencionales.

Actividad y efectos secundarios de la combinación docetaxel-carboplatino en cáncer de mama La combinación de carboplatino y docetaxel ha sido ampliamente estudiada principalmente en cáncer de ovario y pulmón. Dosis de AUC 5-6 de carboplatino en combinación con 75 mg/m2 de docetaxel se combinan fácilmente, siendo la mielosupresión la toxicidad más importante. Esta combinación se ha estudiado en el cáncer de mama metastásico, así como en el entorno neoadyuvante.

Pérez et al estudiaron docetaxel (75 mg/m2 IV durante 1 hora) seguido de carboplatino (AUC 6 IV durante 30 minutos) como quimioterapia de primera línea en 53 mujeres con CMM. Los pacientes recibieron una mediana de 6 ciclos. Se observó una tasa de respuesta general (ORR) del 60 % (respuesta completa [CR] 6 %, respuesta parcial [PR] 54 %). Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron anemia (11 %), neutropenia (94 %), trombocitopenia (17 %), neutropenia febril (15 %), leucopenia (15 %), fatiga (21 %), infección (11 %), diarrea (11%), hipersensibilidad (8%), neurosensorial (4%) y neuromotor (4%). Un total de 26 pacientes recibieron apoyo con factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) y/o eritropoyetina. Los autores concluyeron que, aunque se observó mielosupresión, docetaxel y carboplatino fueron un régimen de tratamiento activo para la terapia de primera línea en CMM y se recomienda el apoyo profiláctico del factor de crecimiento hematopoyético.

Docetaxel y carboplatino se evaluaron en otro estudio de fase II en 40 pacientes con CMM no tratado previamente. Los pacientes recibieron docetaxel (75 mg/m2) y carboplatino (AUC 5) el día 1 cada 3 semanas durante un máximo de 6 ciclos. Se observó una ORR del 59 % (RC 15,4 %, PR 43,6 %) entre los 39 pacientes evaluables para respuesta. Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron neutropenia (n=28), neutropenia febril (n=4) y trombocitopenia (n=4). Los autores concluyeron que docetaxel y carboplatino fueron eficaces como tratamiento de primera línea para el cáncer de mama metastásico, con un perfil de toxicidad aceptable.

Se realizó un estudio de fase II adicional con el mismo programa, como quimioterapia de primera línea en 32 pacientes (30 mujeres, 2 hombres) con cáncer de mama metastásico. Se informó una ORR del 62,07 % (8 RC, 10 PR); cinco pacientes (17,24%) tenían enfermedad progresiva. Las toxicidades de grado 3 incluyeron neutropenia (24 %), anemia (15,6 %); náuseas, vómitos, retención de líquidos y neuropatía periférica ocurrieron en 15 pacientes. No hubo informes de neutropenia febril, ni hubo muertes. Los autores concluyeron que la combinación de docetaxel y carboplatino como terapia de primera línea en pacientes con cáncer de mama metastásico fue prometedora con toxicidades bien toleradas. Un cuarto ensayo también con el mismo programa determinó la seguridad y eficacia de la combinación en 25 mujeres con CMM. Se informó una ORR del 56 % (CR 24 %, PR 32 %). Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron neutropenia (24 %), un caso de neutropenia febril que requirió hospitalización y dos pacientes con diarrea. La anemia observada en siete pacientes se consideró "leve" y no se informaron muertes tóxicas. Los autores concluyeron que la combinación de docetaxel y carboplatino era segura y activa como terapia de primera línea en pacientes con CMM.

En cuanto a su uso en el tratamiento neoadyuvante, esta combinación se estudió en 57 pacientes con cáncer de mama en estadio II/III (10). Se administraron docetaxel (75 mg/m2) y carboplatino (AUC 6) el día 1 con pegfilgrastim (6 mg por vía subcutánea) el día 2. Este régimen se repitió en dosis densas cada 2 semanas durante 4 ciclos. Cincuenta y un pacientes (89%) se sometieron a una cirugía conservadora de la mama dentro de las 6 semanas. Entre los 57 pacientes, se notificó una respuesta patológica completa (pCR) del 16 %. Cuatro de 9 pacientes con tumores triple negativos tenían RCp (44%). La trombocitopenia fue la única toxicidad de grado 4 notificada. Las toxicidades de grado 3 además de la trombocitopenia consistieron en anemia, fatiga, diarrea, náuseas e hipopotasemia. Los autores concluyeron que la combinación de docetaxel, carboplatino y pegfilgrastim fue factible y tolerable en todos los pacientes.

En un ensayo de fase II, Karmarkar et al investigaron un régimen neoadyuvante de cuatro ciclos de docetaxel (90 mg/m2) y carboplatino (AUC 6) el día 1 con filgrastim cada 3 semanas en 22 pacientes con cáncer de mama localmente avanzado. Después de cuatro ciclos, los pacientes se sometieron a cirugía. Un total de 16 pacientes fueron evaluables para eficacia y toxicidad. Se informaron cinco respuestas completas y 11 respuestas parciales. Las toxicidades de grado 3/4 incluyeron mielosupresión con infección (n=1), mialgia (n=2), diarrea (n=1), fatiga/astenia (n=5) y náuseas (n=4). Los autores concluyeron que esta combinación neoadyuvante de docetaxel y carboplatino fue activa y bien tolerada; también notaron que la adición de filgrastim permitió administrar un régimen de dosis intensa.

Una fase II recientemente publicada realizada por Chang et al estudió el mismo régimen pero con una dosis más baja de docetaxel (75 mg/m2) y sin apoyo de G-CSF. Setenta y tres pacientes fueron tratados durante 4 ciclos (11 de ellos eran TNBC). Los pacientes HER2 positivos fueron aleatorizados adicionalmente para recibir quimioterapia sola o en combinación con trastuzumab semanalmente. Setenta y un pacientes fueron intervenidos quirúrgicamente de los cuales 19 (26,8%) presentaban pCR (ausencia de cáncer de mama invasivo en la mama), 6 de ellos dentro del subgrupo TNBC. Las toxicidades de grado 3/4 distintas de las hematológicas, como la neutropenia (43 %) y la neutropenia febril (4 %), fueron raras. Se observó hipersensibilidad a docetaxel de grado 3 en el 4% de los pacientes y todos los demás eventos adversos de grado 3/4 ocurrieron en menos del 2% de ellos.

Todos los datos mostrados, junto con la cardiotoxicidad potencial de las antraciclinas y el riesgo de leucemias inducidas por antraciclinas en pacientes con una alta probabilidad de curación, desafían el papel de las antraciclinas en el tratamiento de pacientes con TNBC en etapa temprana. Por lo tanto, la combinación de taxanos y sales de platino se usa cada vez más como quimioterapia neoadyuvante para el cáncer de mama triple negativo. El régimen de docetaxel-carboplatino (TCb) es un régimen activo y tolerable en el cáncer de mama metastásico y localmente avanzado, y la caracterización de la eficacia y la toxicidad en el entorno clínico está recuperando interés en una era en la que el papel de las antraciclinas es controvertido en el entorno adyuvante. La evitación de toxicidades a largo plazo potencialmente graves en subtipos específicos de cáncer de mama es un verdadero desafío en un intento por individualizar las terapias.

En la práctica diaria, sin embargo, tenemos problemas para identificar los tumores de tipo basal, ya que no todos los tumores triple negativos pertenecen a este subtipo. Necesitamos, por tanto, marcadores predictivos de respuesta a la quimioterapia neoadyuvante en general ya la pauta docetaxel-carboplatino en particular.

OBJETIVOS DEL ESTUDIO:

Objetivo principal El objetivo principal del estudio es identificar predictores de respuesta a docetaxel-carboplatino en pacientes con tumores primarios triple negativos. La respuesta se define como la ausencia de tumor invasivo en la mama y la axila después de la quimioterapia neoadyuvante (PCR, respuesta patológica completa).

Objetivo(s) secundario(s)

Los objetivos secundarios son los siguientes:

• Identificar predictores de buena respuesta patológica según los criterios de Symmans (i.e. Symmans clase 0+1).
• Identificar predictores de quimiorresistencia (clase III od Symmans)
• Evaluar la tasa de respuesta clínica por métodos estándar (IRM, examen clínico, mamografía) en pacientes tratadas con este régimen.
• Evaluar la tasa de cirugía conservadora de mama en pacientes tratadas con este régimen.
• Evaluar la tasa de PCR en pacientes con mutaciones BRCA conocidas.

DISEÑO DEL ESTUDIO:

Los pacientes con tumores triple negativos según una biopsia central programados para ser tratados con docetaxel más carboplatino (es decir, sin contraindicaciones para el régimen) serán candidatos para el estudio. Después de la información detallada de los propósitos del estudio, se les pedirá que firmen un consentimiento informado El estado triple negativo se define como ER

Los pacientes recibirán 6 ciclos de docetaxel (75 mg/m2 IV día 1) más carboplatino (AUC 6, IV día 1) cada 3 semanas (régimen TCb). Los pacientes con respuesta objetiva o enfermedad estable serán intervenidos después del sexto ciclo.

Durante el tratamiento, los pacientes serán evaluados como clínicamente indicados para descartar progresión con resonancia magnética de mama. Se realizará una biopsia para confirmar la progresión y se retirará al paciente del estudio y se lo tratará según los criterios del investigador, generalmente con regímenes que contienen antraciclinas (es decir, FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicina 90 mg/m2 IV, ciclofosfamida 600 mg/m2 IV, día 1 cada 3 semanas).

Las pacientes que logren una respuesta patológica completa en la cirugía no recibirán quimioterapia adicional (se administrará radioterapia según lo indiquen los criterios locales, es decir, cirugía con preservación mamaria, tumores grandes >5 cm, afectación axilar). Aquellos pacientes que no logren una respuesta patológica completa en la cirugía recibirán 3 ciclos adicionales de quimioterapia FE90C después del procedimiento quirúrgico.