Predyktory odpowiedzi na neoadiuwantową chemioterapię docetakselem-karboplatyną u pacjentów z potrójnie ujemnym rakiem piersi w stadium II i III

Chemioterapia neoadiuwantowa (przedoperacyjna) jest interesującym narzędziem badawczym, które pozwala badaczom testować nowe leki i/lub nowe schematy z zatwierdzonym zastępczym punktem końcowym, pCR. Stanowi również idealny model do oceny zależności między leczeniem a biomarkerami nowotworu. Ostatnie publikacje wykazały, że nowe klasyfikacje molekularne raka piersi (podtypy wewnętrzne) mają ważną wartość prognostyczną i predykcyjną. Wykorzystanie mikromacierzy do profilowania ekspresji genów wydaje się być najlepszym sposobem przeprowadzenia tej klasyfikacji; niemniej jednak takie testy nie są optymalnie dostępne dla powszechnej praktyki klinicznej. Systemy klasyfikacji oparte na IHC są nadal przydatne, ponieważ świeża tkanka nie jest zwykle dostępna w praktyce klinicznej i wykazano, że dobrze koreluje z klasyfikacją wewnętrzną przy użyciu mikromacierzy ekspresji genów. Ostatnio zestaw genów PAM50 zapewnił ocenę ryzyka nawrotu nie tylko u pacjentów z ER-dodatnim, bez przerzutów do węzłów chłonnych (podobnie jak w Oncotype Dx Recurrence Score), ale także u pacjentów z ER-ujemnym stanem. Dodatkowo, test PAM 50 był wysoce predyktywny dla odpowiedzi neoadiuwantowej, biorąc pod uwagę wszystkich pacjentów. Test ten dodał znaczącą wartość prognostyczną i predykcyjną do patologicznego stopnia zaawansowania, stopnia złośliwości histologicznej i standardowych klinicznych markerów molekularnych przy użyciu łatwej techniki, którą można wykonać w praktyce klinicznej, ponieważ test qRT-PCR można przeprowadzić przy użyciu tkanki FFEP.

Potrójnie ujemny rak piersi (TNBC) definiuje się jako brak ekspresji ER, PgR i HER-2. Badania profilowania mikromacierzy DNA doprowadziły do ​​klasyfikacji inwazyjnego raka piersi na pięć podtypów: luminalny A i B, normalny sutkopodobny, z nadekspresją HER2/neu i podstawnopodobny, z implikacjami klinicznymi. Później opisano nowy podtyp, claudin-low. Chociaż nie są to synonimy, większość TNBC ma profil molekularny raka podstawnopodobnego piersi (BLBC). W różnych badaniach podtyp potrójnie ujemny odpowiada za 11–20% przypadków raka piersi, podczas gdy w wybranych kohortach pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi lub pochodzenia afroamerykańskiego TNBC można rozpoznać nawet u 23–28%. Pacjenci z guzami piersi TN leczeni standardową chemioterapią mają krótszy DFS i OS niż bez TNBC. W niektórych badaniach wykazano, że różnica ta jest niezależna od stopnia zaawansowania nowotworu, stanu węzłów chłonnych i leczenia. Szczytowe ryzyko nawrotu występuje w ciągu pierwszych 3 lat po początkowym leczeniu, przy czym większość zgonów występuje w ciągu pierwszych pięciu lat.

Chemioterapia pozostaje jedyną opcją leczenia systemowego dostępną dla pacjentów z TNBC. W kilku badaniach wykazano, że TNBC/BLBC wiąże się ze zwiększonym odsetkiem odpowiedzi na chemioterapię neoadjuwantową w porównaniu z guzami luminalnymi. Jednak pacjenci z TNBC mają znacznie zmniejszony DFS i OS w porównaniu z pacjentami z luminalem. Największe badanie badające odpowiedź i przeżycie we wczesnym stadium raka piersi leczonego chemioterapią neoadjuwantową opisali Liedtke i in. Chociaż zaobserwowano wzrost wskaźnika pCR wśród pacjentów z TNBC, mieli oni krótszą długość życia niż pacjenci bez TN. Pacjenci, u których wystąpił pCR, mieli doskonały OS niezależnie od ekspresji receptora hormonalnego, ale pacjenci z chorobą resztkową mieli znacznie krótsze przeżycie związane z TNBC w porównaniu z pacjentami bez TN. Pokazuje to, że złe OS pochodzi od pacjentów opornych na chemioterapię (co niestety stanowi > 50% z nich).

Istotnym problemem jest zróżnicowana odpowiedź na leki guzów TN. Guzy te są zwykle leczone kombinacjami wielu leków, w tym antracyklinami i taksanami, z pCR wynoszącym 28-32%. Dopiero niedawno opublikowano wyniki kilku małych badań łączących sole platyny i taksany, z zachęcającymi wynikami (pCR 44-77%). Kombinacje taksan-sól platyny mają podłoże biologiczne, ponieważ mutacje BRCA1 niezwiązane z TN są wrażliwe na taksany i oporne na antracykliny, a sole platyny są skuteczne w guzach TN prawdopodobnie dlatego, że znaczna część z nich ma funkcjonalne braki naprawy DNA.

Rola antracyklin i taksanów w raku piersi TN Skuteczność schematów opartych na antracyklinach u chorych na TNBC pozostaje kontrowersyjna. Analiza z badania MA5 (w którym randomizowano pacjentów pomiędzy CMF i FEC) wykazała zwiększony 5-letni DFS na korzyść CMF (71% vs 51%) w grupie podtypu typu podstawowego. Test interakcji między fenotypem biologicznym a grupą leczoną osiągnął prawie istotność (p=0,06), co wskazuje, że pacjenci z TNBC mogą nie odnosić szczególnej korzyści z antracyklin.

W kilku badaniach III fazy porównujących klasyczne schematy leczenia antracykliną z leczeniem antracykliną i taksanem przeprowadzono analizę retrospektywną, klasyfikując pacjentki do różnych podtypów raka piersi. Wyniki tych analiz wykazały, że pacjenci z TNBC/BLBC leczeni klasycznymi schematami antracyklinowymi mieli bardzo złe wyniki (podobne lub w niektórych z tych badań nawet gorsze niż pacjenci z nadekspresją HER2 przed erą trastuzumabu). W badaniach tych populacje TNBC/BLBC odniosły największe korzyści z dodatku taksanu.

Ponadto w jednym badaniu przeprowadzonym przez naszą grupę porównano doksorubicynę w monoterapii z docetakselem w monoterapii jako chemioterapię neoadjuwantową w miejscowo zaawansowanym raku piersi. W tym badaniu oba leki były podobne w podtypach luminalnych i her2, ale docetaksel był znacznie lepszy od doksorubicyny u pacjentów z guzami typu podstawnego (odsetek dobrych odpowiedzi patologicznych 56% vs 0%, p=0,034). Poza tym status potrójnie ujemny był jedynym istotnym predyktorem oporności na doksorubicynę w analizie wieloczynnikowej. Resztkowe obciążenie rakiem po chemioterapii neoadjuwantowej w guzach potrójnie ujemnych było również istotnie wyższe w przypadku doksorubicyny niż w przypadku docetakselu, co wskazuje, że ten podtyp jest bardziej oporny na doksorubicynę niż na docetaksel. Badanie to zdecydowanie sugeruje, że docetaksel powinien być podstawą schematów skojarzonych dla guzów podstawnych i kwestionuje rolę doksorubicyny w tych nowotworach.

Rola soli platyny w raku piersi TN Rola soli platyny w raku TNBC jest obecnie przedmiotem badań. Raki podstawnopodobne piersi (BLBC) są wysoce aneuploidalne, związane z mutacjami linii zarodkowej BRCA1 i mają utratę TP53, RB1 i chromosomu 5q. Żadnej z tych cech nie obserwuje się w guzach o niskiej zawartości klaudyny, co sugeruje inną etiologię i prawdopodobnie inną odpowiedź na czynniki uszkadzające DNA. Badania fazy II sugerują, że sole platyny wykazują znaczącą aktywność w TNBC, szczególnie u nosicieli mutacji BRCA-1. Niestety, nie możemy odróżnić TNBC od Claudin-low za pomocą konwencjonalnych technik IHC.

Działanie i skutki uboczne połączenia docetakselu i karboplatyny w raku piersi Połączenie karboplatyny i docetakselu było szeroko badane głównie w raku jajnika i płuc. Dawki AUC 5-6 karboplatyny w połączeniu z 75 mg/m2 docetakselu można łatwo łączyć, ponieważ najważniejszym działaniem toksycznym jest mielosupresja. Ta kombinacja była badana w raku piersi z przerzutami, jak również w leczeniu neoadjuwantowym.

Perez i wsp. badali docetaksel (75 mg/m2 i.v. przez 1 godzinę), a następnie karboplatynę (AUC 6 iv. przez 30 minut) jako chemioterapię pierwszego rzutu u 53 kobiet z MBC. Pacjenci otrzymywali średnio 6 cykli. Odnotowano całkowity odsetek odpowiedzi (ORR) wynoszący 60% (odpowiedź całkowita [CR] 6%, odpowiedź częściowa [PR] 54%). Toksyczność stopnia 3/4 obejmowała niedokrwistość (11%), neutropenię (94%), małopłytkowość (17%), gorączkę neutropeniczną (15%), leukopenię (15%), zmęczenie (21%), zakażenie (11%), biegunkę (11%), nadwrażliwość (8%), neurosensoryczna (4%) i neuromotoryczna (4%). Łącznie 26 pacjentów otrzymało czynnik stymulujący tworzenie kolonii granulocytów (G-CSF) i/lub erytropoetynę. Autorzy doszli do wniosku, że chociaż zaobserwowano mielosupresję, docetaksel i karboplatyna były aktywnym schematem leczenia pierwszego rzutu w MBC i zalecane jest profilaktyczne wspomaganie hematopoetycznego czynnika wzrostu.

Docetaksel i karboplatyna były oceniane w innym badaniu II fazy u 40 pacjentów z wcześniej nieleczonym MBC. Pacjenci otrzymywali docetaksel (75 mg/m2 pc.) i karboplatynę (AUC 5) w dniu 1. co 3 tygodnie przez maksymalnie 6 cykli. Wśród 39 pacjentów, u których można było ocenić odpowiedź, zaobserwowano ORR wynoszący 59% (CR 15,4%, PR 43,6%). Toksyczność stopnia 3/4 obejmowała neutropenię (n=28), gorączkę neutropeniczną (n=4) i trombocytopenię (n=4). Autorzy doszli do wniosku, że docetaksel i karboplatyna są skuteczne jako leczenie pierwszego rzutu raka piersi z przerzutami, z akceptowalnym profilem toksyczności.

Przeprowadzono dodatkowe badanie II fazy o takim samym schemacie jako chemioterapię pierwszego rzutu u 32 pacjentów (30 kobiet, 2 mężczyzn) z przerzutowym rakiem piersi. Zgłoszono ORR wynoszący 62,07% (8 CR, 10 PR); pięciu pacjentów (17,24%) miało postępującą chorobę. Toksyczność 3. stopnia obejmowała neutropenię (24%), niedokrwistość (15,6%); nudności, wymioty, zatrzymanie płynów i neuropatia obwodowa wystąpiły u 15 pacjentów. Nie zgłoszono przypadków gorączki neutropenicznej ani zgonów. Autorzy doszli do wniosku, że skojarzenie docetakselu i karboplatyny jako terapii pierwszego rzutu u chorych na raka piersi z przerzutami było obiecujące i miało dobrze tolerowaną toksyczność. W czwartym badaniu, również z tym samym harmonogramem, określono bezpieczeństwo i skuteczność kombinacji u 25 kobiet z MBC. Zgłoszono ORR 56% (CR 24%, PR 32%). Toksyczność stopnia 3/4 obejmowała neutropenię (24%), jeden przypadek gorączki neutropenicznej wymagającej hospitalizacji oraz biegunkę u dwóch pacjentów. Niedokrwistość odnotowana u siedmiu pacjentów została uznana za „łagodną” i nie zgłoszono żadnych toksycznych zgonów. Autorzy doszli do wniosku, że połączenie docetakselu i karboplatyny jest bezpieczną i aktywną terapią pierwszego rzutu u pacjentów z MBC.

Pod kątem zastosowania w leczeniu neoadiuwantowym to połączenie przebadano u 57 chorych na raka piersi w II/III stopniu zaawansowania (10). Docetaksel (75 mg/m2 pc.) i karboplatynę (AUC 6) podawano w dniu 1. z pegfilgrastymem (6 mg podskórnie) w dniu 2. Ten schemat powtarzano z dużą gęstością dawek co 2 tygodnie przez 4 cykle. Pięćdziesięciu jeden pacjentek (89%) przeszło operację oszczędzającą pierś w ciągu 6 tygodni. Wśród wszystkich 57 pacjentów zgłoszono całkowitą odpowiedź patologiczną (pCR) na poziomie 16%. Czterech z 9 pacjentów z guzami potrójnie ujemnymi miało pCR (44%). Trombocytopenia była jedynym zgłoszonym objawem toksyczności stopnia 4. Toksyczność stopnia 3 oprócz trombocytopenii obejmowała niedokrwistość, zmęczenie, biegunkę, nudności i hipokaliemię. Autorzy doszli do wniosku, że połączenie docetakselu, karboplatyny i pegfilgrastymu jest wykonalne i tolerowane przez wszystkich pacjentów.

W badaniu II fazy Karmarkar i wsp. zbadali schemat leczenia neoadjuwantowego składający się z czterech cykli docetakselu (90 mg/m2 pc.) i karboplatyny (AUC 6) w dniu 1. z filgrastymem co 3 tygodnie u 22 pacjentek z miejscowo zaawansowanym rakiem piersi. Po czterech cyklach pacjenci przeszli operację. Skuteczność i toksyczność oceniono łącznie u 16 pacjentów. Zgłoszono 5 pełnych odpowiedzi i 11 częściowych odpowiedzi. Toksyczność stopnia 3/4 obejmowała mielosupresję z infekcją (n=1), ból mięśni (n=2), biegunkę (n=1), zmęczenie/osłabienie (n=5) i nudności (n=4). Autorzy doszli do wniosku, że to neoadiuwantowe połączenie docetakselu i karboplatyny było aktywne i dobrze tolerowane; zauważyli również, że dodanie filgrastymu umożliwiło zastosowanie intensywnego schematu leczenia.

Niedawno opublikowana faza II przeprowadzona przez Chang i wsp. badała ten sam schemat, ale z niższą dawką docetakselu (75 mg/m2) i bez wspomagania G-CSF. Siedemdziesięciu trzech pacjentów leczono przez 4 cykle (11 z nich to TNBC). Pacjenci HER2-dodatni byli dodatkowo randomizowani do grupy otrzymującej co tydzień samą chemioterapię lub w skojarzeniu z trastuzumabem. Operacji poddano 71 pacjentek, z czego 19 (26,8%) miało pCR (brak inwazyjnego raka piersi w piersi), w tym 6 w podgrupie TNBC. Toksyczności stopnia 3/4 inne niż hematologiczne, takie jak neutropenia (43%) i gorączka neutropeniczna (4%) występowały rzadko. Nadwrażliwość stopnia 3. na docetaksel stwierdzono u 4% pacjentów, a wszystkie inne działania niepożądane stopnia 3./4. wystąpiły u mniej niż 2% z nich.

Wszystkie przedstawione dane, wraz z potencjalną kardiotoksycznością antracyklin i ryzykiem wystąpienia białaczek indukowanych antracyklinami u pacjentów z dużym prawdopodobieństwem wyleczenia, kwestionują rolę antracyklin w leczeniu chorych na TNBC we wczesnym stadium. Dlatego połączenie taksanów i soli platyny jest coraz częściej stosowane jako chemioterapia neoadiuwantowa w przypadku potrójnie ujemnego raka piersi. Schemat docetaksel-karboplatyna (TCb) jest aktywnym i tolerowanym schematem w raku piersi z przerzutami i miejscowo zaawansowanym rakiem piersi, a charakterystyka skuteczności i toksyczności w warunkach klinicznych odzyskuje zainteresowanie w epoce, w której rola antracyklin w leczeniu uzupełniającym jest kontrowersyjna. Unikanie potencjalnie poważnych długotrwałych toksyczności w określonych podtypach raka piersi jest prawdziwym wyzwaniem w próbie zindywidualizowania terapii.

W codziennej praktyce mamy jednak problemy z identyfikacją guzów podstawnopodobnych, ponieważ nie wszystkie guzy potrójnie ujemne należą do tego podtypu. Potrzebujemy zatem markerów predykcyjnych odpowiedzi na chemioterapię neoadiuwantową w ogóle, aw szczególności na schemat docetaksel-karboplatyna.

CELE STUDIÓW:

Główny cel Głównym celem badania jest identyfikacja predyktorów odpowiedzi na docetaksel-karboplatynę u pacjentów z potrójnie negatywnymi guzami pierwotnymi. Odpowiedź definiuje się jako brak inwazyjnego guza w piersi i pachach po chemioterapii neoadjuwantowej (PCR, patologiczna pełna odpowiedź).

Cel drugorzędny

Cele drugorzędne to:

• Aby zidentyfikować predyktory dobrej odpowiedzi patologicznej zgodnie z kryteriami Symmansa (tj. Symmans klasa 0+1).
• Identyfikacja predyktorów chemooporności (III klasa Symmansa)
• Ocena odpowiedzi klinicznej standardowymi metodami (MRI, badanie kliniczne, mammografia) u pacjentek leczonych tym schematem.
• Ocena częstości operacji oszczędzających pierś u pacjentek leczonych tym schematem.
• Ocena odsetka pCR u pacjentów ze znanymi mutacjami BRCA.

PROJEKT BADANIA:

Pacjenci z guzami potrójnie ujemnymi na podstawie biopsji gruboigłowej, u których zaplanowano leczenie docetakselem z karboplatyną (tj. bez przeciwwskazań do stosowania schematu) będą kandydatami do badania. Po dokładnym poinformowaniu o celach badania zostaną poproszeni o podpisanie świadomej zgody. Potrójnie negatywny status określany jest jako ER

Pacjenci otrzymają 6 cykli docetakselu (75 mg/m2 IV dzień 1) plus karboplatyna (AUC 6, IV dzień 1) co 3 tygodnie (schemat TCb). Pacjenci z obiektywną odpowiedzią lub stabilizacją choroby zostaną poddani operacji po 6. cyklu.

Podczas leczenia pacjenci będą oceniani jako klinicznie wskazani do odrzucenia progresji za pomocą rezonansu magnetycznego piersi. Zostanie przeprowadzona biopsja w celu potwierdzenia progresji, a pacjent zostanie usunięty z badania i leczony zgodnie z kryteriami badacza, zwykle z zastosowaniem schematów zawierających antracykliny (tj. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicyna 90 mg/m2 IV, cyklofosfamid 600 mg/m2 IV, dzień 1 co 3 tygodnie).

Pacjenci, u których uzyskano całkowitą odpowiedź patologiczną podczas operacji, nie otrzymają dodatkowej chemioterapii (radioterapia będzie stosowana zgodnie z lokalnymi kryteriami, tj. operacja oszczędzająca pierś, duże guzy >5 cm, zajęcie pachy). Pacjenci, u których nie uzyskano całkowitej odpowiedzi patologicznej podczas zabiegu chirurgicznego, otrzymają po zabiegu 3 dodatkowe cykle chemioterapii FE90C.