Prediktorer for respons på neoadjuvant Docetaxel-Carboplatin kjemoterapi for pasienter med stadium II og III trippel negativ brystkreft

Neoadjuvant (preoperativ) kjemoterapi er et interessant forskningsverktøy som lar etterforskere teste nye legemidler og/eller nye tidsplaner med et validert surrogatendepunkt, pCR. Det representerer også en ideell modell for å evaluere forholdet mellom behandlinger og tumorbiomarkører. Nyere publikasjoner har vist at nye molekylære klassifiseringer av brystkreft (intrinsiske undertyper) har en viktig prognostisk og prediktiv verdi. Å bruke mikromatriser for profilering av genuttrykk ser ut til å være den beste måten å utføre denne klassifiseringen på; ikke desto mindre er slike analyser ikke optimalt tilgjengelige for vanlig klinisk praksis. De IHC-baserte klassifiseringssystemene er fortsatt nyttige, siden ferskt vev normalt ikke er tilgjengelig i klinisk praksis, og det har vist seg å korrelere godt med egenklassifisering ved bruk av mikromatriser for genuttrykk. Nylig ga PAM50-gensettet en risiko for tilbakefall ikke bare hos ER-positive, node-negative pasienter (på samme måte som Oncotype Dx-residivscore), men også i den ER-negative sykdommen. I tillegg var PAM 50-analysen svært prediktiv for neoadjuvant respons når alle pasienter ble vurdert. Denne analysen tilførte betydelig prognostisk og prediktiv verdi til patologisk iscenesettelse, histologisk karakter og standard kliniske molekylære markører, mens den brukte en enkel teknikk som kan utføres i klinisk praksis fordi qRT-PCR-analysen kan utføres ved bruk av FFEP-vev.

Trippel negativ brystkreft (TNBC) er definert av mangel på uttrykk for ER, PgR og HER-2. DNA-mikroarray-profileringsstudier har ført til klassifisering av invasivt brystkarsinom i fem subtyper: luminal A og B, normal brystlignende, HER2/neu overuttrykkende og basallignende subtyper, med kliniske implikasjoner. Senere har en ny undertype, claudin-low, blitt beskrevet. Selv om det ikke er synonymt, har flertallet av TNBC-er den basallignende brystkreft (BLBC) molekylære profilen. Den trippel negative subtypen står for 11-20 % av brystkreft i forskjellige studier, mens i utvalgte kohorter av pasienter med avansert brystkreft eller afroamerikansk etnisitet, kan TNBC bli diagnostisert blant så mange som 23-28 %. Pasienter med TN-brystsvulster behandlet med standard kjemoterapi har kortere DFS og OS enn ikke-TNBC, denne forskjellen har vist seg å være uavhengig av tumorgrad, nodalstatus og behandling i noen studier. Den høyeste risikoen for tilbakefall oppstår i løpet av de første 3 årene etter førstegangsbehandling, med flertallet av dødsfallene i løpet av de første fem årene.

Kjemoterapi er fortsatt det eneste systemiske behandlingsalternativet som er tilgjengelig for TNBC-pasienter. Flere studier har vist at TNBC/BLBC er assosiert med økt responsrate på neoadjuvant kjemoterapi sammenlignet med luminale svulster. Imidlertid har TNBC-pasienter en betydelig redusert DFS og OS sammenlignet med luminale pasienter. Den største studien som undersøkte respons og overlevelse i tidlig stadium av brystkreft behandlet med neoadjuvant kjemoterapi ble rapportert av Liedtke et al. Selv om det ble observert en økning i pCR-hastigheten blant TNBC-pasientene, hadde de en kortere levetid enn de ikke-TN-pasientene. Pasienter som opplevde pCR hadde et utmerket OS uavhengig av hormonreseptoruttrykk, men pasienter med gjenværende sykdom hadde en signifikant kortere overlevelse assosiert med TNBC sammenlignet med ikke-TN-pasienter. Dette viser at dårlig OS er avledet fra kjemoresistente pasienter (som dessverre representerer > 50 % av dem).

Et relevant problem er den differensielle responsen på medikamenter av TN-svulster. Disse svulstene behandles vanligvis med multilegemiddelkombinasjoner inkludert antracykliner og taxaner, med pCR-verdier på 28-32%. Først nylig har resultatene fra noen få små forsøk som kombinerer platinasalter og taxaner blitt rapportert, med oppmuntrende resultater (pCR på 44-77%). Kombinasjonene av taxan-platinasalt har en biologisk bakgrunn, siden TN-ikke-assosierte BRCA1-mutasjoner er følsomme for taxaner og resistente mot antracykliner og platinasalter er effektive i TN-svulster sannsynligvis fordi en betydelig andel av dem har funksjonelle DNA-reparasjonsmangler.

Rollen til antracykliner og taxaner i TN-brystkreft Effektresultater av antracyklinbaserte regimer hos pasienter med TNBC er fortsatt kontroversielle. Analysen fra MA5-studien (som randomiserte pasienter mellom CMF og FEC), viste en økt 5-års DFS til fordel for CMF (71 % vs 51 %) i den basallignende subtypegruppen. Testen for interaksjon mellom biologisk fenotype og behandlingsarm nådde nesten signifikans (p=0,06), noe som indikerer at pasienter med TNBC kanskje ikke har en spesiell fordel av antracykliner.

Flere fase III-studier som sammenligner klassiske antracyklin-skjemaer med antracyklin pluss taxanbehandling har utført retrospektiv analyse som klassifiserte pasienter mellom de forskjellige brystkreftsubtypene. Resultatene fra disse analysen viste at TNBC/BLBC-pasienter behandlet med klassiske antracyklinregimer hadde et svært dårlig resultat (liknende eller i noen av disse studiene enda verre enn HER2-overuttrykkende pasienter før trastuzumab-æraen). I disse studiene var TNBC/BLBC-populasjonene de som hadde størst fordel av taxantilsetningen.

I tillegg til det har en enkelt studie fra vår gruppe sammenlignet enkeltmiddel doksorubicin versus enkeltmiddel docetaxel som neoadjuvant kjemoterapi for lokalt avansert brystkreft. I denne studien var begge legemidlene like i luminal og her2 subtyper, men docetaxel var signifikant bedre enn doksorubicin hos pasienter med basallignende svulster (god patologisk responsrate på 56 % vs 0 %, p=0,034). Dessuten var trippel negativ status den eneste signifikante prediktoren for resistens mot doksorubicin i multivariat analyse. Resterende kreftbyrde etter neoadjuvant kjemoterapi i trippelnegative svulster var også signifikant høyere med doksorubicin enn med docetaksel, noe som indikerer at denne subtypen er mer resistent mot doksorubicin enn mot docetaksel. Denne studien antyder bestemt at docetaxel bør være ryggraden i kombinasjonsregimer for basallignende svulster og stiller spørsmål ved rollen til doksorubicin i disse svulstene.

Rollen til platinasalter i TN-brystkreft Rollen til platinasalter i TNBC er for tiden et spørsmål om etterforskning. Basallignende brystkreft (BLBC) er svært aneuploide, assosiert med BRCA1-kimlinjemutasjoner, og har tap av TP53, RB1 og kromosom 5q. Ingen av disse egenskapene er observert i Claudin-lave svulster, noe som tyder på en annen etiologi, og muligens en annen respons på DNA-skadelige midler. Fase II-studier har antydet at platinasalter har en betydelig aktivitet i TNBC, spesielt hos BRCA-1-mutasjonsbærere. Dessverre kan vi ikke skille TNBC fra Claudin-low med konvensjonelle IHC-teknikker.

Aktivitet og bivirkninger av kombinasjonen docetaxel-karboplatin ved brystkreft Kombinasjonen av karboplatin og docetaxel har blitt grundig studert, hovedsakelig ved ovarie- og lungekreft. Doser på AUC 5-6 av karboplatin i kombinasjon med 75 mg/m2 docetaksel er lett å kombinere, og er myelosuppresjon den viktigste toksisiteten. Denne kombinasjonen har blitt studert ved metastatisk brystkreft så vel som i neoadjuvant setting.

Perez et al studerte docetaxel (75 mg/m2 IV over 1 time) etterfulgt av karboplatin (AUC 6 IV over 30 minutter) som førstelinjekjemoterapi hos 53 kvinner med MBC. Pasientene fikk en median på 6 sykluser. En total responsrate (ORR) på 60 % (fullstendig respons [CR] 6 %, delvis respons [PR] 54 %) ble notert. Grad 3/4 toksisitet inkluderte anemi (11 %), nøytropeni (94 %), trombocytopeni (17 %), febril nøytropeni (15 %), leukopeni (15 %), tretthet (21 %), infeksjon (11 %), diaré (11 %), overfølsomhet (8 %), nevrosensorisk (4 %) og nevromotorisk (4 %). Totalt 26 pasienter fikk granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF) og/eller erytropoietinstøtte. Forfatterne konkluderte med at selv om myelosuppresjon ble notert, var docetaksel og karboplatin et aktivt behandlingsregime for førstelinjebehandling ved MBC, og profylaktisk hematopoetisk vekstfaktorstøtte anbefales.

Docetaxel og karboplatin ble evaluert i en annen fase II-studie med 40 pasienter med tidligere ubehandlet MBC. Pasientene fikk docetaxel (75 mg/m2) og karboplatin (AUC 5) på dag 1 hver 3. uke i opptil 6 sykluser. En ORR på 59 % (CR 15,4 %, PR 43,6 %) ble observert blant de 39 pasientene som kunne evalueres for respons. Grad 3/4 toksisitet inkluderte nøytropeni (n=28), febril nøytropeni (n=4) og trombocytopeni (n=4). Forfatterne konkluderte med at docetaxel og karboplatin var effektive som førstelinjebehandling for metastatisk brystkreft, med en akseptabel toksisitetsprofil.

En ekstra fase II-studie med samme tidsplan ble utført, som førstelinjekjemoterapi hos 32 pasienter (30 kvinner, 2 menn) med metastatisk brystkreft. En ORR på 62,07 % (8 CR, 10 PR) ble rapportert; fem pasienter (17,24 %) hadde progressiv sykdom. Grad 3 toksisitet inkluderte nøytropeni (24%), anemi (15,6%); kvalme, oppkast, væskeretensjon og perifer nevropati forekom hos 15 pasienter. Det var ingen rapporter om febril nøytropeni, og det var heller ingen dødsfall. Forfatterne konkluderte med at kombinasjonen av docetaxel og karboplatin som førstelinjebehandling hos metastaserende brystkreftpasienter var lovende med godt tolererte toksisiteter. En fjerde studie med samme tidsplan bestemte sikkerheten og effekten av kombinasjonen hos 25 kvinner med MBC. En ORR på 56 % (CR 24 %, PR 32 %) ble rapportert. Grad 3/4 toksisitet inkluderte nøytropeni (24 %), ett tilfelle av febril nøytropeni som krevde sykehusinnleggelse og to pasienter med diaré. Anemi registrert hos syv pasienter ble ansett som "mild", og det ble ikke rapportert om toksiske dødsfall. Forfatterne konkluderte med at kombinasjon docetaxel og karboplatin var trygg og aktiv som førstelinjebehandling hos pasienter med MBC.

Med hensyn til bruk i neoadjuvant behandling, ble denne kombinasjonen studert hos 57 pasienter med stadium II/III brystkreft (10). Docetaxel (75 mg/m2) og karboplatin (AUC 6) ble gitt på dag 1 med pegfilgrastim (6 mg subkutant) på dag 2. Dette regimet ble gjentatt på en dosetett måte hver 2. uke i 4 sykluser. 51 pasienter (89 %) hadde brystbevarende operasjon innen 6 uker. Blant alle 57 pasienter ble det rapportert en patologisk fullstendig respons (pCR) på 16 %. Fire av 9 pasienter med trippelnegative svulster hadde pCR (44 %). Trombocytopeni var den eneste grad 4-toksisiteten som ble rapportert. Grad 3 toksisitet i tillegg til trombocytopeni besto av anemi, tretthet, diaré, kvalme og hypokalemi. Forfatterne konkluderte med at kombinasjonen av docetaxel, karboplatin og pegfilgrastim var gjennomførbar og tolerabel hos alle pasienter.

I en fase II-studie undersøkte Karmarkar et al et neoadjuvant regime med fire sykluser med docetaxel (90 mg/m2) og karboplatin (AUC 6) på dag 1 med filgrastim hver 3. uke hos 22 pasienter med lokalt avansert brystkreft. Etter fire sykluser ble pasientene operert. Totalt 16 pasienter var evaluerbare for effekt og toksisitet. Det ble rapportert fem fullstendige svar og 11 delsvar. Grad 3/4 toksisitet inkluderte myelosuppresjon med infeksjon (n=1), myalgi (n=2), diaré (n=1), tretthet/asteni (n=5) og kvalme (n=4). Forfatterne konkluderte med at denne neoadjuvante kombinasjonen av docetaxel og karboplatin var aktiv og godt tolerert; de bemerket også at tilsetningen av filgrastim gjorde det mulig å gi et doseintensivt regime.

En nylig publisert fase II utført av Chang et al studerte det samme regimet, men med lavere docetakseldose (75 mg/m2) og uten G-CSF-støtte. Syttitre pasienter ble behandlet i 4 sykluser (11 av dem var TNBC). Pasienter HER2-positive ble i tillegg randomisert til kjemoterapi alene eller i kombinasjon med trastuzumab ukentlig. Syttien pasienter ble operert hvorav 19 (26,8 %) hadde pCR (fravær av invasiv brystkreft i brystet), 6 av dem innenfor TNBC-undergruppen. Grad 3/4 andre toksisiteter enn hematologiske, slik som nøytropeni (43 %) og febril nøytropeni (4 %) var sjeldne. Grad 3 docetaksel-overfølsomhet ble observert hos 4 % av pasientene, og alle andre grad 3/4 bivirkninger forekom hos mindre enn 2 % av dem.

Alle viste data, sammen med potensiell antracyklin kardiotoksisitet og risiko for antracyklin-induserte leukemier hos pasienter med høy sannsynlighet for å bli helbredet, utfordrer rollen til antracykliner i behandlingen av tidlig stadium TNBC-pasienter. Kombinasjonen av taxaner og platinasalter blir derfor i økende grad brukt som neoadjuvant kjemoterapi for trippel negativ brystkreft. Docetaxel-karboplatin (TCb)-regimet er et aktivt og tolererbart regime ved metastatisk og lokalt avansert brystkreft, og karakteriseringen av effekt og toksisitet i kliniske omgivelser gjenvinner interessen i epoken hvor rollen til antracykliner er kontroversiell i adjuvant-settingen. Unngåelse av potensielt alvorlige langsiktige toksisiteter i spesifikke brystkreftsubtyper er en reell utfordring i et forsøk på å individualisere terapier.

I den daglige praksisen har vi imidlertid problemer med å identifisere basallignende svulster, siden ikke alle trippelnegative svulster tilhører denne undertypen. Vi trenger derfor prediktive markører for respons på neoadjuvant kjemoterapi generelt og docetaxel-karboplatin-kuren spesielt.

STUDIEMÅL:

Primært mål Hovedmålet med studien er å identifisere prediktorer for respons på docetaxel-karboplatin hos pasienter med trippelnegative primærtumorer. Respons er definert som mangel på invasiv tumor i bryst pluss aksill etter neoadjuvant kjemoterapi (PCR, patologisk fullstendig respons).

Sekundære mål

Sekundære mål er følgende:

• For å identifisere prediktorer for god patologisk respons i henhold til Symmans kriterier (dvs. Symmans klasse 0+1).
• For å identifisere prediktorer for kjemoresistens (klasse III od Symmans)
• For å vurdere den kliniske responsraten ved standardmetoder (MR, klinisk undersøkelse, mammografi) hos pasienter behandlet med dette regimet.
• For å evaluere brystbevarende operasjonsfrekvens hos pasienter behandlet med dette regimet.
• For å evaluere pCR-hastigheten hos pasienter med kjente BRCA-mutasjoner.

STUDERE DESIGN:

Pasienter med trippelnegative svulster i henhold til en kjernebiopsi som skal behandles med docetaxel pluss karboplatin (dvs. ingen kontraindikasjoner for kuren) vil være kandidater for studien. Etter detaljert informasjon om studieformål, vil de bli bedt om å signere et informert samtykke Trippel negativ status er definert som ER

Pasientene vil ha 6 sykluser med docetaksel (75 mg/m2 IV dag 1) pluss karboplatin (AUC 6, IV dag 1) hver 3. uke (TCb-regime). Pasienter med objektiv respons eller stabil sykdom vil opereres etter sjette syklus.

Under behandling vil pasienter bli vurdert som klinisk indisert for å forkaste progresjon med bryst-MR. En biopsi vil bli utført for å bekrefte progresjon, og pasienten vil bli fjernet fra studien og behandlet i henhold til etterforskerens kriterier, vanligvis med antracyklinholdige regimer (dvs. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicin 90 mg/m2 IV, cyklofosfamid 600 mg/m2 IV, dag 1 hver 3. uke).

Pasienter som oppnår en patologisk fullstendig respons ved operasjon vil ikke motta ytterligere kjemoterapi (strålebehandling vil bli administrert som indikert av lokale kriterier, dvs. brystbevarende kirurgi, store svulster >5 cm, aksillær involvering). De pasientene som ikke oppnår en patologisk fullstendig respons ved operasjonen vil motta 3 ekstra sykluser med FE90C kjemoterapi etter det kirurgiske inngrepet.