II 期和 III 期三阴性乳腺癌患者对新辅助多西紫杉醇-卡铂化疗反应的预测因子

新辅助（术前）化疗是一种有趣的研究工具，它允许研究人员使用经过验证的替代终点 pCR 测试新药和/或新方案。 它还代表了评估治疗与肿瘤生物标志物之间关系的理想模型。 最近的出版物表明，乳腺癌的新分子分类（固有亚型）具有重要的预后和预测价值。 使用微阵列进行基因表达谱分析似乎是进行这种分类的最佳方式；然而，此类检测对于常见的临床实践而言并不是最佳可用的。 基于 IHC 的分类系统仍然有用，因为在临床实践中通常无法获得新鲜组织，并且已显示与使用基因表达微阵列的固有分类密切相关。 最近，PAM50 基因集不仅在 ER 阳性、淋巴结阴性患者（类似于 Oncotype Dx 复发评分）中而且在 ER 阴性疾病中提供了复发评分的风险。 此外，在考虑所有患者时，PAM 50 测定对新辅助反应具有高度预测性。 该测定为病理分期、组织学分级和标准临床分子标记增加了重要的预后和预测价值，同时使用可在临床实践中执行的简单技术，因为 qRT-PCR 测定可以使用 FFEP 组织进行。

三阴性乳腺癌 (TNBC) 定义为缺乏 ER、PgR 和 HER-2 的表达。 DNA 微阵列分析研究已将浸润性乳腺癌分为五种亚型：管腔 A 和 B、正常乳腺样、HER2/neu 过度表达和基底样亚型，具有临床意义。 后来，描述了一种新的亚型 claudin-low。 虽然不是同义词，但大多数 TNBC 都具有基底样乳腺癌 (BLBC) 分子特征。 在不同的研究中，三阴性亚型占乳腺癌的 11-20%，而在选定的晚期乳腺癌患者或非裔美国人队列中，TNBC 可能被诊断为多达 23-28%。 接受标准化疗的 TN 乳腺肿瘤患者比非 TNBC 患者的 DFS 和 OS 更短，这种差异在一些研究中已被证明与肿瘤分级、淋巴结状态和治疗无关。 复发的高峰风险发生在初始治疗后的前 3 年内，大多数死亡发生在前 5 年。

化疗仍然是 TNBC 患者唯一可用的全身治疗选择。 几项研究表明，与管腔肿瘤相比，TNBC/BLBC 对新辅助化疗的反应率增加。 然而，与 luminal 患者相比，TNBC 患者的 DFS 和 OS 显着降低。 Liedtke 等人报告了探索早期乳腺癌新辅助化疗反应和生存期的最大研究。 尽管在 TNBC 患者中观察到 pCR 率增加，但他们的寿命比非 TN 患者短。 无论激素受体表达如何，经历 pCR 的患者都具有出色的 OS，但与非 TN 患者相比，与 TNBC 相关的残留疾病患者的生存期显着缩短。 这表明较差的 OS 源自化疗耐药患者（不幸的是占其中的 50% 以上）。

一个相关的问题是 TN 肿瘤对药物的不同反应。 这些肿瘤通常采用多药联合治疗，包括蒽环类和紫杉烷类，pCR 为 28-32%。 直到最近，一些结合铂盐和紫杉烷的小型试验的结果才被报道，结果令人鼓舞（pCR 为 44-77%）。 紫杉烷-铂盐组合具有生物学背景，因为与 TN 无关的 BRCA1 突变对紫杉烷敏感并且对蒽环类药物耐药，而铂盐对 TN 肿瘤有效可能是因为其中很大一部分具有功能性 DNA 修复缺陷。

蒽环类药物和紫杉烷类药物在 TN 乳腺癌中的作用 以蒽环类药物为基础的治疗方案对 TNBC 患者的疗效结果仍有争议。 来自 MA5 研究（将患者随机分为 CMF 和 FEC）的分析显示，基底样亚型组的 5 年 DFS 增加有利于 CMF（71% 对 51%）。 生物表型与治疗组之间相互作用的检验几乎达到了显着性 (p=0,06)，表明 TNBC 患者可能不会从蒽环类药物中获得特别的益处。

几项比较经典蒽环类药物方案与蒽环类药物加紫杉烷类药物治疗的 III 期研究对不同乳腺癌亚型患者进行了回顾性分析。 这些分析的结果表明，接受经典蒽环类药物治疗的 TNBC/BLBC 患者的结果非常差（与曲妥珠单抗时代之前的 HER2 过表达患者相似，或者在某些研究中甚至更差）。 在这些研究中，TNBC/BLBC 人群是从添加紫杉烷中获益最多的人群。

除此之外，我们小组的一项研究比较了单药多柔比星与单药多西紫杉醇作为局部晚期乳腺癌的新辅助化疗。 在这项研究中，两种药物在 luminal 和 her2 亚型上相似，但多西紫杉醇在基底样肿瘤患者中明显优于多柔比星（良好的病理反应率为 56% vs 0%，p=0.034）。 此外，三阴性状态是多变量分析中阿霉素耐药性的唯一重要预测因子。 在三阴性肿瘤中，新辅助化疗后残留的癌症负荷也明显高于阿霉素比多西紫杉醇，因此表明该亚型对阿霉素的耐药性高于对多西紫杉醇的耐药性。 这项研究坚定地表明，多西他赛应该是基底样肿瘤联合治疗方案的支柱，并对多柔比星在这些肿瘤中的作用提出质疑。

铂盐在 TN 乳腺癌中的作用 铂盐在 TNBC 中的作用目前正在研究中。 基底样乳腺癌 (BLBC) 是高度非整倍体，与 BRCA1 胚系突变相关，并具有 TP53、RB1 和染色体 5q 缺失。 在 Claudin-low 肿瘤中没有观察到这些特征，这表明存在不同的病因，并且可能对 DNA 损伤剂有不同的反应。 II 期研究表明，铂盐对 TNBC 具有显着活性，尤其是在 BRCA-1 突变携带者中。 不幸的是，我们无法使用传统的 IHC 技术区分 TNBC 和 Claudin-low。

多西他赛-卡铂联合治疗乳腺癌的活性和副作用 卡铂和多西他赛的联合治疗主要在卵巢癌和肺癌中得到广泛研究。 AUC 5-6 的卡铂剂量与 75 mg/m2 的多西紫杉醇组合很容易组合，是骨髓抑制最重要的毒性。 这种组合已经在转移性乳腺癌以及新辅助治疗中进行了研究。

Perez 等人在 53 名患有 MBC 的女性中研究了多西紫杉醇（75 mg/m2 IV 超过 1 小时）继以卡铂（AUC 6 IV 超过 30 分钟）作为一线化疗。 患者接受了 6 个周期的中位数。 注意到总缓解率 (ORR) 为 60%（完全缓解 [CR] 6%，部分缓解 [PR] 54%）。 3/4 级毒性包括贫血 (11%)、中性粒细胞减少 (94%)、血小板减少 (17%)、发热性中性粒细胞减少 (15%)、白细胞减少 (15%)、疲劳 (21%)、感染 (11%)、腹泻(11%)、超敏反应 (8%)、神经感觉 (4%) 和神经运动 (4%)。 共有 26 名患者接受粒细胞集落刺激因子 (G-CSF) 和/或促红细胞生成素支持。 作者得出结论，尽管注意到骨髓抑制，但多西紫杉醇和卡铂是 MBC 一线治疗的积极治疗方案，建议预防性造血生长因子支持。

另一项 II 期研究对 40 名先前未接受过治疗的 MBC 患者进行了多西紫杉醇和卡铂的评估。 患者每 3 周在第 1 天接受多西他赛 (75 mg/m2) 和卡铂 (AUC 5)，最多 6 个周期。 在 39 名可评估反应的患者中观察到 59% 的 ORR（CR 15.4%，PR 43.6%）。 3/4 级毒性包括中性粒细胞减少症 (n=28)、发热性中性粒细胞减少症 (n=4) 和血小板减少症 (n=4)。 作者得出结论，多西紫杉醇和卡铂作为转移性乳腺癌的一线治疗是有效的，并且具有可接受的毒性特征。

在 32 名转移性乳腺癌患者（30 名女性，2 名男性）中进行了另一项具有相同时间表的 II 期研究作为一线化疗。 报告的 ORR 为 62.07%（8 例 CR，10 例 PR）； 5 名患者 (17.24%) 出现疾病进展。 3 级毒性包括中性粒细胞减少 (24%)、贫血 (15.6%)； 15 名患者出现恶心、呕吐、体液潴留和周围神经病变。 没有发热性中性粒细胞减少症的报告，也没有死亡病例。 作者得出结论，多西紫杉醇和卡铂联合作为转移性乳腺癌患者的一线治疗具有良好的耐受性毒性。 第四项试验也采用相同的时间表，确定了该组合在 25 名患有 MBC 的女性中的安全性和有效性。 报告的 ORR 为 56%（CR 24%，PR 32%）。 3/4 级毒性包括中性粒细胞减少症 (24%)、1 例需要住院治疗的发热性中性粒细胞减少症和 2 例腹泻患者。 七名患者的贫血被认为是“轻度”，并且没有报告中毒死亡。 作者得出结论，联合多西紫杉醇和卡铂作为 MBC 患者的一线治疗是安全和有效的。

关于其在新辅助治疗中的应用，该组合在 57 名 II/III 期乳腺癌患者中进行了研究 (10)。 第 1 天给予多西紫杉醇 (75 mg/m2) 和卡铂 (AUC 6)，第 2 天给予培非格司亭（6 mg 皮下注射）。 该方案以剂量密集的方式每 2 周重复一次，共 4 个周期。 51 名患者 (89%) 在 6 周内进行了保乳手术。 在所有 57 名患者中，报告的病理完全缓解 (pCR) 率为 16%。 9 名三阴性肿瘤患者中有 4 名达到 pCR (44%)。 血小板减少症是唯一报告的 4 级毒性。 除血小板减少症外，3 级毒性还包括贫血、疲劳、腹泻、恶心和低钾血症。 作者得出结论，多西紫杉醇、卡铂和聚乙二醇非格司亭的组合在所有患者中都是可行且可耐受的。

在一项 II 期试验中，Karmarkar 等人在 22 名局部晚期乳腺癌患者中研究了第 1 天的四个周期多西紫杉醇 (90 mg/m2) 和卡铂 (AUC 6) 与非格司亭每 3 周一次的新辅助治疗方案。 四个周期后，患者接受了手术。 共有 16 名患者可评估疗效和毒性。 报告了 5 个完整响应和 11 个部分响应。 3/4 级毒性包括感染引起的骨髓抑制 (n=1)、肌痛 (n=2)、腹泻 (n=1)、疲劳/虚弱 (n=5) 和恶心 (n=4)。 作者得出结论，这种多西紫杉醇和卡铂的新辅助组合具有活性且耐受性良好；他们还指出，添加非格司亭可以提供剂量密集的方案。

Chang 等人最近发表的一项 II 期研究研究了相同的方案，但多西紫杉醇剂量较低 (75 mg/m2) 并且没有 G-CSF 支持。 73 名患者接受了 4 个周期的治疗（其中 11 名患者为 TNBC）。 HER2 阳性患者另外随机接受单独化疗或每周与曲妥珠单抗联合化疗。 71 名患者接受了手术，其中 19 名 (26.8%) 达到 pCR（乳腺中无浸润性乳腺癌），其中 6 名在 TNBC 亚组内。 血液学以外的 3/4 级毒性，如中性粒细胞减少症 (43%) 和发热性中性粒细胞减少症 (4%) 很少见。 4% 的患者出现 3 级多西紫杉醇超敏反应，所有其他 3/4 级不良事件发生在不到 2% 的患者中。

所有显示的数据，连同潜在的蒽环类药物心脏毒性和蒽环类药物诱发白血病的风险，以及极有可能被治愈的患者，都对蒽环类药物在治疗早期 TNBC 患者中的作用提出了挑战。 因此，紫杉烷类和铂盐的组合越来越多地用作三阴性乳腺癌的新辅助化疗。 多西紫杉醇-卡铂 (TCb) 方案在转移性和局部晚期乳腺癌中是一种有效且可耐受的方案，在蒽环类药物在辅助治疗中的作用存在争议的时代，临床环境中的疗效和毒性特征正在重新引起人们的兴趣。 避免特定乳腺癌亚型的潜在严重长期毒性是尝试个体化治疗的真正挑战。

然而，在日常实践中，我们很难识别基底样肿瘤，因为并非所有三阴性肿瘤都属于这种亚型。 因此，我们需要一般新辅助化疗反应的预测标志物，特别是多西紫杉醇-卡铂方案。

学习目标：

主要目的 本研究的主要目的是确定三阴性原发性肿瘤患者对多西紫杉醇-卡铂反应的预测因子。 反应定义为新辅助化疗后乳房加腋窝无浸润性肿瘤（PCR，病理学完全反应）。

次要目标

次要目标如下：

• 根据 Symmans 标准（即 Symmans 类 0+1​​)。
• 确定化学抗性的预测因子（III 类 od Symmans）
• 通过标准方法（MRI、临床检查、乳房 X 线照片）评估接受该方案治疗的患者的临床反应率。
• 评估接受该方案治疗的患者的保乳手术率。
• 评估已知 BRCA 突变患者的 pCR 率。

学习规划：

根据计划用多西紫杉醇加卡铂治疗（即没有该方案的禁忌症）的核心活检具有三阴性肿瘤的患者将成为该研究的候选者。 在研究目的的详细信息后，他们将被要求签署知情同意书 三阴性状态定义为 ER

患者将每 3 周接受 6 个周期的多西紫杉醇（75 mg/m2 IV 第 1 天）加卡铂（AUC 6，IV 第 1 天）（TCb 方案）。 客观反应或疾病稳定的患者将在第六个周期后接受手术。

在治疗期间，患者将被评估为有临床指征以放弃乳房 MRI 的进展。 将进行活组织检查以确认进展，并将患者从研究中移除并根据研究者的标准进行治疗，通常采用含蒽环类药物的方案（即 FE90C、5FU 600 mg/m2 IV、表柔比星 90 mg/m2 IV、环磷酰胺 600 mg/m2 IV，每 3 周第 1 天）。

在手术中达到病理完全反应的患者将不会接受额外的化疗（放射治疗将根据当地标准进行，即保乳手术、>5 cm 的大肿瘤、腋窝受累）。 那些在手术中未达到病理完全反应的患者将在手术后接受 3 个额外周期的 FE90C 化疗。