Prédicteurs de la réponse à la chimiothérapie néoadjuvante au docétaxel-carboplatine chez les patientes atteintes d'un cancer du sein triple négatif de stade II et III

La chimiothérapie néoadjuvante (préopératoire) est un outil de recherche intéressant qui permet aux investigateurs de tester de nouveaux médicaments et/ou de nouveaux schémas avec un critère de substitution validé, la pCR. Il représente également un modèle idéal pour évaluer les relations entre les traitements et les biomarqueurs tumoraux. Des publications récentes ont montré que les nouvelles classifications moléculaires du cancer du sein (sous-types intrinsèques) ont une valeur pronostique et prédictive importante. L'utilisation de puces à ADN pour le profilage de l'expression génique semble être la meilleure façon d'effectuer cette classification ; néanmoins, ces tests ne sont pas disponibles de manière optimale pour la pratique clinique courante. Les systèmes de classification basés sur l'IHC sont toujours utiles, car les tissus frais ne sont normalement pas disponibles dans la pratique clinique et il a été démontré qu'ils sont bien corrélés avec la classification intrinsèque à l'aide de microréseaux d'expression génique. Récemment, l'ensemble de gènes PAM50 a fourni un score de risque de rechute non seulement chez les patients ER-positifs, ganglions négatifs (similaire au score de récurrence Oncotype Dx), mais également dans la maladie ER-négative. De plus, le test PAM 50 était hautement prédictif de la réponse néoadjuvante en considérant tous les patients. Ce test a ajouté une valeur pronostique et prédictive significative à la stadification pathologique, au grade histologique et aux marqueurs moléculaires cliniques standard tout en utilisant une technique simple qui peut être réalisée dans la pratique clinique car le test qRT-PCR peut être effectué à l'aide de tissu FFEP.

Le cancer du sein triple négatif (TNBC) est défini par une absence d'expression de ER, PgR et HER-2. Les études de profilage des puces à ADN ont conduit à la classification du carcinome invasif du sein en cinq sous-types : luminal A et B, sous-types de type sein normal, surexprimant HER2/neu et de type basal, avec des implications cliniques. Plus tard, un nouveau sous-type, le claudin-low, a été décrit. Bien que non synonymes, la majorité des TNBC portent le profil moléculaire du cancer du sein de type basal (BLBC). Le sous-type triple négatif représente 11 à 20 % des cancers du sein dans différentes études, alors que dans certaines cohortes de patientes atteintes d'un cancer du sein avancé ou d'origine afro-américaine, le TNBC peut être diagnostiqué chez 23 à 28 %. Les patientes atteintes de tumeurs du sein TN traitées par chimiothérapie standard ont une SSM et une SG plus courtes que les non-TNBC, cette différence s'est avérée indépendante du grade de la tumeur, de l'état ganglionnaire et du traitement dans certaines études. Le risque maximal de récidive survient au cours des 3 premières années suivant le traitement initial, la majorité des décès survenant au cours des cinq premières années.

La chimiothérapie reste la seule option de traitement systémique disponible pour les patients TNBC. Plusieurs études ont montré que le TNBC/BLBC est associé à un taux de réponse accru à la chimiothérapie néoadjuvante par rapport aux tumeurs luminales. Cependant, les patients TNBC ont une DFS et une SG significativement réduites par rapport aux patients luminaux. La plus grande étude explorant la réponse et la survie dans le cancer du sein à un stade précoce traité par chimiothérapie néoadjuvante a été rapportée par Liedtke et al. Bien qu'une augmentation du taux de pCR ait été observée chez les patients TNBC, ils avaient une durée de vie plus courte que les non-TN. Les patients atteints de pCR avaient une excellente SG indépendamment de l'expression des récepteurs hormonaux, mais les patients atteints d'une maladie résiduelle avaient une survie significativement plus courte associée au TNBC par rapport aux patients non TN. Cela démontre que la mauvaise SG provient de patients chimio-résistants (ce qui représente malheureusement > 50 % d'entre eux).

Un problème pertinent est la réponse différentielle aux médicaments des tumeurs TN. Ces tumeurs sont généralement traitées avec des combinaisons multimédicamenteuses comprenant des anthracyclines et des taxanes, avec des pCR de 28 à 32 %. Ce n'est que récemment que les résultats de quelques petits essais combinant des sels de platine et des taxanes ont été rapportés, avec des résultats encourageants (pCR de 44-77%). Les associations taxane-sel de platine ont un arrière-plan biologique, puisque les mutations BRCA1 non associées aux TN sont sensibles aux taxanes et résistantes aux anthracyclines et les sels de platine sont efficaces dans les tumeurs TN probablement parce qu'une proportion importante d'entre elles présentent des déficits fonctionnels de réparation de l'ADN.

Rôle des anthracyclines et des taxanes dans le cancer du sein TN Les résultats d'efficacité des schémas thérapeutiques à base d'anthracyclines chez les patientes atteintes de TNBC restent controversés. L'analyse de l'étude MA5 (qui a randomisé les patients entre CMF et FEC), a montré une augmentation de la SSM à 5 ans en faveur du CMF (71 % contre 51 %) dans le groupe de sous-type de type basal. Le test d'interaction entre le phénotype biologique et le bras de traitement a presque atteint la signification (p = 0,06) indiquant que les patients atteints de TNBC peuvent ne pas tirer un bénéfice particulier des anthracyclines.

Plusieurs études de phase III comparant les schémas thérapeutiques classiques aux anthracyclines avec un traitement par anthracycline plus taxane ont effectué une analyse rétrospective classant les patientes entre les différents sous-types de cancer du sein. Les résultats de ces analyses ont montré que les patients TNBC/BLBC traités avec des schémas thérapeutiques classiques à base d'anthracyclines avaient un résultat très médiocre (similaire ou, dans certaines de ces études, encore pire que les patients surexprimant HER2 avant l'ère du trastuzumab). Dans ces études, les populations TNBC/BLBC étaient celles qui bénéficiaient le plus de l'ajout de taxane.

En plus de cela, une seule étude de notre groupe a comparé la doxorubicine en monothérapie au docétaxel en monothérapie comme chimiothérapie néoadjuvante pour le cancer du sein localement avancé. Dans cette étude, les deux médicaments étaient similaires dans les sous-types luminal et her2, mais le docétaxel était significativement supérieur à la doxorubicine chez les patients atteints de tumeurs de type basal (bon taux de réponse pathologique de 56 % contre 0 %, p = 0,034). Par ailleurs, le statut triple négatif était le seul prédicteur significatif de la résistance à la doxorubicine en analyse multivariée. Le fardeau résiduel du cancer après chimiothérapie néoadjuvante dans les tumeurs triples négatives était également significativement plus élevé avec la doxorubicine qu'avec le docétaxel, indiquant ainsi que ce sous-type est plus résistant à la doxorubicine qu'au docétaxel. Cette étude suggère fermement que le docétaxel devrait être l'épine dorsale des schémas thérapeutiques combinés pour les tumeurs de type basal et remet en question le rôle de la doxorubicine dans ces tumeurs.

Rôle des sels de platine dans le cancer du sein TN Le rôle des sels de platine dans le TNBC fait actuellement l'objet d'investigations. Les cancers du sein de type basal (BLBC) sont hautement aneuploïdes, associés à des mutations germinales BRCA1 et ont une perte de TP53, RB1 et du chromosome 5q. Aucune de ces caractéristiques n'est observée dans les tumeurs Claudin-low suggérant une étiologie différente, et éventuellement, une réponse différente aux agents endommageant l'ADN. Des études de phase II ont suggéré que les sels de platine ont une activité significative sur le TNBC, en particulier chez les porteurs de la mutation BRCA-1. Malheureusement, nous ne pouvons pas distinguer TNBC de Claudin-low avec les techniques IHC conventionnelles.

Activité et effets secondaires de l'association docétaxel-carboplatine dans le cancer du sein L'association carboplatine et docétaxel a été largement étudiée principalement dans le cancer de l'ovaire et du poumon. Des doses d'ASC 5-6 de carboplatine en association avec 75 mg/m2 de docétaxel sont facilement combinées, la myélosuppression étant la toxicité la plus importante. Cette association a été étudiée dans le cancer du sein métastatique ainsi que dans le cadre néoadjuvant.

Perez et al ont étudié le docétaxel (75 mg/m2 IV pendant 1 heure) suivi du carboplatine (ASC 6 IV pendant 30 minutes) comme chimiothérapie de première ligne chez 53 femmes atteintes de MBC. Les patients ont reçu une médiane de 6 cycles. Un taux de réponse globale (ORR) de 60 % (réponse complète [RC] 6 %, réponse partielle [RP] 54 %) a été noté. Les toxicités de grade 3/4 comprenaient l'anémie (11 %), la neutropénie (94 %), la thrombocytopénie (17 %), la neutropénie fébrile (15 %), la leucopénie (15 %), la fatigue (21 %), l'infection (11 %), la diarrhée (11 %), hypersensibilité (8 %), neurosensorielle (4 %) et neuromotrice (4 %). Au total, 26 patients ont reçu un soutien du facteur de stimulation des colonies de granulocytes (G-CSF) et/ou de l'érythropoïétine. Les auteurs ont conclu que bien qu'une myélosuppression ait été notée, le docétaxel et le carboplatine étaient un schéma thérapeutique actif pour le traitement de première ligne du CSM et un soutien prophylactique du facteur de croissance hématopoïétique est recommandé.

Le docétaxel et le carboplatine ont été évalués dans une autre étude de phase II chez 40 patients atteints de CSM non préalablement traités. Les patients ont reçu du docétaxel (75 mg/m2) et du carboplatine (ASC 5) le jour 1 toutes les 3 semaines pendant un maximum de 6 cycles. Un TRG de 59 % (RC 15,4 %, RP 43,6 %) a été observé parmi les 39 patients évaluables pour la réponse. Les toxicités de grade 3/4 comprenaient la neutropénie (n = 28), la neutropénie fébrile (n = 4) et la thrombocytopénie (n = 4). Les auteurs ont conclu que le docétaxel et le carboplatine étaient efficaces comme traitement de première intention du cancer du sein métastatique, avec un profil de toxicité acceptable.

Une étude complémentaire de phase II avec le même schéma a été réalisée, en première ligne de chimiothérapie chez 32 patientes (30 femmes, 2 hommes) atteintes d'un cancer du sein métastatique. Un TRG de 62,07 % (8 RC, 10 RP) a été signalé ; cinq patients (17,24 %) avaient une maladie évolutive. Les toxicités de grade 3 comprenaient la neutropénie (24 %), l'anémie (15,6 %) ; des nausées, des vomissements, une rétention hydrique et une neuropathie périphérique sont survenus chez 15 patients. Il n'y a eu aucun rapport de neutropénie fébrile, ni de décès. Les auteurs ont conclu que l'association du docétaxel et du carboplatine comme traitement de première ligne chez les patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique était prometteuse avec des toxicités bien tolérées. Un quatrième essai également avec le même calendrier a déterminé l'innocuité et l'efficacité de l'association chez 25 femmes atteintes de MBC. Un TRG de 56 % (RC 24 %, RP 32 %) a été rapporté. Les toxicités de grade 3/4 comprenaient une neutropénie (24 %), un cas de neutropénie fébrile ayant nécessité une hospitalisation et deux patients souffrant de diarrhée. L'anémie notée chez sept patients a été jugée "légère" et aucun décès toxique n'a été signalé. Les auteurs ont conclu que l'association docétaxel et carboplatine était sûre et active en tant que traitement de première intention chez les patients atteints de CSM.

Concernant son utilisation dans le traitement néoadjuvant, cette association a été étudiée chez 57 patientes atteintes d'un cancer du sein de stade II/III (10). Le docétaxel (75 mg/m2) et le carboplatine (ASC 6) ont été administrés le jour 1 avec du pegfilgrastim (6 mg par voie sous-cutanée) le jour 2. Ce régime a été répété de manière dose-dense toutes les 2 semaines pendant 4 cycles. Cinquante et une patientes (89 %) ont eu une chirurgie mammaire conservatrice dans les 6 semaines. Parmi les 57 patients, une réponse pathologique complète (pCR) de 16 % a été rapportée. Quatre patients sur 9 atteints de tumeurs triples négatives avaient une pCR (44 %). La thrombocytopénie était la seule toxicité de grade 4 signalée. Les toxicités de grade 3 en plus de la thrombocytopénie comprenaient l'anémie, la fatigue, la diarrhée, les nausées et l'hypokaliémie. Les auteurs ont conclu que l'association du docétaxel, du carboplatine et du pegfilgrastim était faisable et tolérable chez tous les patients.

Dans un essai de phase II, Karmarkar et al ont étudié un régime néoadjuvant de quatre cycles de docétaxel (90 mg/m2) et de carboplatine (AUC 6) au jour 1 avec du filgrastim toutes les 3 semaines chez 22 patientes atteintes d'un cancer du sein localement avancé. Après quatre cycles, les patients ont été opérés. Un total de 16 patients étaient évaluables pour l'efficacité et la toxicité. Cinq réponses complètes et 11 réponses partielles ont été rapportées. Les toxicités de grade 3/4 comprenaient la myélosuppression avec infection (n = 1), la myalgie (n = 2), la diarrhée (n = 1), la fatigue/asthénie (n = 5) et les nausées (n = 4). Les auteurs ont conclu que cette association néoadjuvante de docétaxel et de carboplatine était active et bien tolérée ; ils ont également noté que l'ajout de filgrastim permettait de délivrer un régime à dose intense.

Une phase II récemment publiée réalisée par Chang et al a étudié le même régime mais avec une dose de docétaxel plus faible (75 mg/m2) et sans support de G-CSF. Soixante-treize patients ont été traités pendant 4 cycles (11 d'entre eux étaient TNBC). Les patientes HER2 positives ont en outre été randomisées pour recevoir une chimiothérapie seule ou en association avec le trastuzumab chaque semaine. Soixante et onze patientes ont été opérées dont 19 (26,8%) avaient une pCR (absence de cancer du sein invasif au niveau du sein), dont 6 dans le sous-groupe CSTN. Les toxicités de grade 3/4 autres qu'hématologiques, telles que la neutropénie (43 %) et la neutropénie fébrile (4 %) étaient rares. Une hypersensibilité au docétaxel de grade 3 a été notée chez 4 % des patients et tous les autres événements indésirables de grade 3/4 sont survenus chez moins de 2 % d'entre eux.

Toutes les données présentées, ainsi que la cardiotoxicité potentielle des anthracyclines et le risque de leucémies induites par les anthracyclines chez les patients ayant une forte probabilité de guérison, remettent en question le rôle des anthracyclines dans le traitement des patients TNBC à un stade précoce. L'association de taxanes et de sels de platine est donc de plus en plus utilisée comme chimiothérapie néoadjuvante du cancer du sein triple négatif. Le régime docétaxel-carboplatine (TCb) est un régime actif et tolérable dans le cancer du sein métastatique et localement avancé, et la caractérisation de l'efficacité et de la toxicité dans le cadre clinique regagne en intérêt à une époque où le rôle des anthracyclines est controversé dans le cadre adjuvant. L'évitement de toxicités à long terme potentiellement graves dans des sous-types spécifiques de cancer du sein est un véritable défi dans une tentative d'individualisation des thérapies.

Dans la pratique quotidienne, cependant, nous avons des problèmes pour identifier les tumeurs de type basal, car toutes les tumeurs triples négatives n'appartiennent pas à ce sous-type. Nous avons donc besoin de marqueurs prédictifs de réponse à la chimiothérapie néoadjuvante en général et au schéma docétaxel-carboplatine en particulier.

OBJECTIFS DE L'ÉTUDE :

Objectif principal L'objectif principal de l'étude est d'identifier les prédicteurs de la réponse au docétaxel-carboplatine chez les patients atteints de tumeurs primaires triple négatives. La réponse est définie comme l'absence de tumeur invasive dans le sein et l'aisselle après une chimiothérapie néoadjuvante (PCR, réponse pathologique complète).

Objectif(s) secondaire(s)

Les objectifs secondaires sont les suivants :

• Identifier les prédicteurs d'une bonne réponse pathologique selon les critères de Symmans (c'est-à-dire Symmans classe 0+1).
• Pour identifier les prédicteurs de la chimiorésistance (classe III od Symmans)
• Évaluer le taux de réponse clinique par des méthodes standard (IRM, examen clinique, mammographie) chez les patientes traitées par ce régime.
• Évaluer le taux de chirurgie mammaire conservatrice chez les patientes traitées avec ce régime.
• Évaluer le taux de pCR chez les patients porteurs de mutations BRCA connues.

ÉTUDIER LE DESIGN:

Les patients atteints de tumeurs triples négatives selon une biopsie au trocart devant être traités avec du docétaxel plus carboplatine (c'est-à-dire sans contre-indications pour le régime) seront candidats à l'étude. Après des informations détaillées sur les objectifs de l'étude, il leur sera demandé de signer un consentement éclairé Le statut triple négatif est défini comme ER

Les patients auront 6 cycles de docétaxel (75 mg/m2 IV jour 1) plus carboplatine (ASC 6, IV jour 1) toutes les 3 semaines (régime TCb). Les patients ayant une réponse objective ou une maladie stable subiront une intervention chirurgicale après le sixième cycle.

Pendant le traitement, les patientes seront évaluées comme cliniquement indiqué pour éliminer la progression avec l'IRM mammaire. Une biopsie sera effectuée pour confirmer la progression et le patient sera retiré de l'étude et traité selon les critères de l'investigateur, généralement avec des régimes contenant de l'anthracycline (c. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, épirubicine 90 mg/m2 IV, cyclophosphamide 600 mg/m2 IV, jour 1 toutes les 3 semaines).

Les patientes qui obtiennent une réponse pathologique complète à la chirurgie ne recevront pas de chimiothérapie supplémentaire (la radiothérapie sera administrée selon les critères locaux, c'est-à-dire chirurgie conservatrice du sein, grosses tumeurs > 5 cm, atteinte axillaire). Les patients qui n'obtiennent pas une réponse pathologique complète à la chirurgie recevront 3 cycles supplémentaires de chimiothérapie FE90C après l'intervention chirurgicale.