Forudsigelsesfaktorer for respons på neoadjuverende docetaxel-carboplatin kemoterapi til patienter med trin II og III tredobbelt negativ brystkræft

Neoadjuverende (præoperativ) kemoterapi er et interessant forskningsværktøj, som giver efterforskere mulighed for at teste nye lægemidler og/eller nye skemaer med et valideret surrogat-endepunkt, pCR. Det repræsenterer også en ideel model til at evaluere forholdet mellem behandlinger og tumorbiomarkører. Nylige publikationer har vist, at nye molekylære klassifikationer af brystkræft (iboende undertyper) har en vigtig prognostisk og prædiktiv værdi. Brug af mikroarrays til genekspressionsprofilering synes at være den bedste måde at udføre denne klassificering på; ikke desto mindre er sådanne assays ikke optimalt tilgængelige for almindelig klinisk praksis. De IHC-baserede klassifikationssystemer er stadig nyttige, da frisk væv normalt ikke er tilgængeligt i klinisk praksis, og det har vist sig at korrelere godt med iboende klassificering ved hjælp af genekspressionsmikroarrays. For nylig tilvejebragte PAM50-gensættet en risiko for tilbagefaldsscore ikke kun hos ER-positive, node-negative patienter (på samme måde som Oncotype Dx Recurrence Score), men også i den ER-negative sygdom. Derudover var PAM 50-analysen yderst prædiktiv for neoadjuverende respons, når alle patienter blev taget i betragtning. Denne analyse tilføjede betydelig prognostisk og prædiktiv værdi til patologisk stadieinddeling, histologisk kvalitet og standard kliniske molekylære markører, mens der blev brugt en nem teknik, der kan udføres i klinisk praksis, fordi qRT-PCR-analysen kan udføres ved hjælp af FFEP-væv.

Triple Negative Breast Cancer (TNBC) er defineret ved manglende ekspression af ER, PgR og HER-2. DNA-mikroarray-profileringsundersøgelser har ført til klassificeringen af ​​invasivt brystcarcinom i fem undertyper: luminal A og B, normal brystlignende, HER2/neu overudtrykkende og basallignende undertyper med kliniske implikationer. Senere er en ny undertype, claudin-low, blevet beskrevet. Selvom det ikke er synonymt, bærer størstedelen af ​​TNBC'er den basallignende brystkræft (BLBC) molekylære profil. Den tredobbelte negative undertype tegner sig for 11-20 % af brystkræft i forskellige undersøgelser, hvorimod TNBC i udvalgte kohorter af patienter med fremskreden brystkræft eller afroamerikansk etnicitet kan blive diagnosticeret blandt så mange som 23-28 %. Patienter med TN-brysttumorer behandlet med standardkemoterapi har en kortere DFS og OS end ikke-TNBC, denne forskel har vist sig at være uafhængig af tumorgrad, nodalstatus og behandling i nogle undersøgelser. Den maksimale risiko for tilbagefald opstår inden for de første 3 år efter den indledende behandling, med størstedelen af ​​dødsfaldene i de første fem år.

Kemoterapi er fortsat den eneste systemiske behandlingsmulighed, der er tilgængelig for TNBC-patienter. Adskillige undersøgelser har vist, at TNBC/BLBC er forbundet med en øget responsrate på neoadjuverende kemoterapi sammenlignet med luminale tumorer. Imidlertid har TNBC-patienter en signifikant nedsat DFS og OS i sammenligning med luminale patienter. Den største undersøgelse, der udforskede respons og overlevelse i tidligt stadium af brystkræft behandlet med neoadjuverende kemoterapi, blev rapporteret af Liedtke et al. Selvom en stigning i pCR-hastigheden blev observeret blandt TNBC-patienterne, havde de en kortere levetid end de ikke-TN-patienter. Patienter, der oplevede pCR, havde et fremragende OS uanset hormonreceptorekspression, men patienter med resterende sygdom havde en signifikant kortere overlevelse forbundet med TNBC sammenlignet med ikke-TN-patienter. Dette viser, at dårlig OS stammer fra kemo-resistente patienter (som desværre repræsenterer > 50 % af dem).

Et relevant problem er den differentielle respons på lægemidler af TN-tumorer. Disse tumorer behandles normalt med multilægemiddelkombinationer inklusive antracykliner og taxaner, med pCR'er på 28-32%. Først for nylig er resultaterne af nogle få små forsøg, der kombinerer platinsalte og taxaner blevet rapporteret, med opmuntrende resultater (pCR på 44-77%). Taxan-platinsaltkombinationerne har en biologisk baggrund, da TN-ikke-associerede BRCA1-mutationer er følsomme over for taxaner og resistente over for antracykliner og platinsalte er effektive i TN-tumorer, sandsynligvis fordi en betydelig del af dem har funktionelle DNA-reparationsmangler.

Anthracyklinernes og taxanernes rolle i TN-brystkræft Effektresultater af antracyklinbaserede regimer hos patienter med TNBC forbliver kontroversielle. Analysen fra MA5-studiet (som randomiserede patienter mellem CMF og FEC) viste en øget 5-årig DFS til fordel for CMF (71 % vs. 51 %) i den basallignende subtypegruppe. Testen for interaktion mellem biologisk fænotype og behandlingsarm nåede næsten signifikans (p=0,06), hvilket indikerer, at patienter med TNBC muligvis ikke har en særlig fordel af antracykliner.

Adskillige fase III-studier, der sammenligner klassiske antracyklinskemaer med antracyklin plus taxanbehandling, har udført retrospektive analyser, der klassificerer patienter mellem de forskellige brystkræftundertyper. Resultater fra disse analyser viste, at TNBC/BLBC-patienter behandlet med klassiske antracyklin-regimer havde et meget dårligt resultat (lignende eller i nogle af disse undersøgelser endnu værre end HER2-overudtrykkende patienter før trastuzumab-æraen). I disse undersøgelser var TNBC/BLBC-populationerne dem, der havde størst fordel af taxantilsætningen.

Derudover har en enkelt undersøgelse fra vores gruppe sammenlignet enkeltstof doxorubicin versus enkeltstof docetaxel som neoadjuverende kemoterapi til lokalt fremskreden brystkræft. I denne undersøgelse var begge lægemidler ens i luminale og her2 subtyper, men docetaxel var signifikant bedre end doxorubicin hos patienter med basallignende tumorer (god patologisk responsrate på 56 % vs. 0 %, p=0,034). Desuden var tredobbelt negativ status den eneste signifikante prædiktor for resistens over for doxorubicin i multivariat analyse. Den resterende kræftbyrde efter neoadjuverende kemoterapi i triple negative tumorer var også signifikant højere med doxorubicin end med docetaxel, hvilket indikerer, at denne subtype er mere resistent over for doxorubicin end over for docetaxel. Denne undersøgelse antyder klart, at docetaxel bør være rygraden i kombinationsregimer for basallignende tumorer og stiller spørgsmålstegn ved doxorubicins rolle i disse tumorer.

Platinsalts rolle i TN-brystkræft Platinsaltets rolle i TNBC er i øjeblikket et spørgsmål om undersøgelse. Basallignende brystkræft (BLBC) er meget aneuploide, forbundet med BRCA1-kimlinjemutationer og har tab af TP53, RB1 og kromosom 5q. Ingen af ​​disse karakteristika er observeret i Claudin-lave tumorer, hvilket tyder på en anden ætiologi og muligvis en anden reaktion på DNA-skadelige midler. Fase II undersøgelser har antydet, at platinsalte har en signifikant aktivitet i TNBC, især i BRCA-1 mutationsbærere. Desværre kan vi ikke skelne TNBC fra Claudin-low med konventionelle IHC-teknikker.

Aktivitet og bivirkninger af kombinationen docetaxel-carboplatin ved brystkræft Kombinationen af ​​carboplatin og docetaxel er blevet grundigt undersøgt, hovedsageligt ved ovarie- og lungekræft. Doser af AUC 5-6 af carboplatin i kombination med 75 mg/m2 docetaxel kan let kombineres, idet myelosuppression er den vigtigste toksicitet. Denne kombination er blevet undersøgt ved metastatisk brystkræft såvel som i neoadjuverende omgivelser.

Perez et al undersøgte docetaxel (75 mg/m2 IV over 1 time) efterfulgt af carboplatin (AUC 6 IV over 30 minutter) som førstelinje-kemoterapi hos 53 kvinder med MBC. Patienterne modtog en median på 6 cyklusser. En samlet responsrate (ORR) på 60 % (komplet respons [CR] 6 %, delvis respons [PR] 54 %) blev noteret. Grad 3/4 toksicitet inkluderede anæmi (11%), neutropeni (94%), trombocytopeni (17%), febril neutropeni (15%), leukopeni (15%), træthed (21%), infektion (11%), diarré (11 %), overfølsomhed (8 %), neurosensorisk (4 %) og neuromotorisk (4 %). I alt 26 patienter modtog granulocytkolonistimulerende faktor (G-CSF) og/eller erythropoietinstøtte. Forfatterne konkluderede, at selvom myelosuppression blev noteret, var docetaxel og carboplatin et aktivt behandlingsregime til førstelinjebehandling ved MBC, og profylaktisk hæmatopoietisk vækstfaktorstøtte anbefales.

Docetaxel og carboplatin blev evalueret i et andet fase II-studie med 40 patienter med tidligere ubehandlet MBC. Patienterne fik docetaxel (75 mg/m2) og carboplatin (AUC 5) på dag 1 hver 3. uge i op til 6 cyklusser. En ORR på 59 % (CR 15,4 %, PR 43,6 %) blev observeret blandt de 39 patienter, der kunne evalueres for respons. Grad 3/4 toksicitet inkluderede neutropeni (n=28), febril neutropeni (n=4) og trombocytopeni (n=4). Forfatterne konkluderede, at docetaxel og carboplatin var effektive som førstelinjebehandling af metastatisk brystkræft med en acceptabel toksicitetsprofil.

Et yderligere fase II-studie med samme skema blev udført som førstelinje-kemoterapi hos 32 patienter (30 kvinder, 2 mænd) med metastatisk brystkræft. En ORR på 62,07% (8 CR'er, 10 PR'er) blev rapporteret; fem patienter (17,24%) havde progressiv sygdom. Grad 3 toksicitet inkluderede neutropeni (24%), anæmi (15,6%); kvalme, opkastning, væskeretention og perifer neuropati forekom hos 15 patienter. Der var ingen rapporter om febril neutropeni, og der var heller ingen dødsfald. Forfatterne konkluderede, at kombinationen af ​​docetaxel og carboplatin som førstelinjebehandling til patienter med metastaserende brystkræft var lovende med veltolererede toksiciteter. Et fjerde forsøg også med samme tidsplan bestemte sikkerheden og effekten af ​​kombinationen hos 25 kvinder med MBC. En ORR på 56 % (CR 24 %, PR 32 %) blev rapporteret. Grad 3/4 toksicitet inkluderede neutropeni (24%), et tilfælde af febril neutropeni, der krævede hospitalsindlæggelse, og to patienter med diarré. Anæmi noteret hos syv patienter blev anset for "mild", og der var ingen rapporterede toksiske dødsfald. Forfatterne konkluderede, at kombinationen docetaxel og carboplatin var sikker og aktiv som førstelinjebehandling hos patienter med MBC.

Med hensyn til dens anvendelse i neoadjuverende behandling blev denne kombination undersøgt hos 57 patienter med stadium II/III brystkræft (10). Docetaxel (75 mg/m2) og carboplatin (AUC 6) blev givet på dag 1 med pegfilgrastim (6 mg subkutant) på dag 2. Denne kur blev gentaget på en dosistæt måde hver 2. uge i 4 cyklusser. 51 patienter (89 %) fik en brystbevarende operation inden for 6 uger. Blandt alle 57 patienter blev der rapporteret et patologisk komplet respons (pCR) på 16 %. Fire ud af 9 patienter med triple negative tumorer havde pCR (44%). Trombocytopeni var den eneste grad 4-toksicitet, der blev rapporteret. Grad 3 toksicitet ud over trombocytopeni bestod af anæmi, træthed, diarré, kvalme og hypokaliæmi. Forfatterne konkluderede, at kombinationen af ​​docetaxel, carboplatin og pegfilgrastim var mulig og tolerabel hos alle patienter.

I et fase II-studie undersøgte Karmarkar et al. et neoadjuverende regime med fire cyklusser af docetaxel (90 mg/m2) og carboplatin (AUC 6) på dag 1 med filgrastim hver 3. uge hos 22 patienter med lokalt fremskreden brystkræft. Efter fire cyklusser blev patienterne opereret. I alt 16 patienter kunne evalueres for effekt og toksicitet. Der var fem komplette svar og 11 delvise svar rapporteret. Grad 3/4 toksicitet inkluderede myelosuppression med infektion (n=1), myalgi (n=2), diarré (n=1), træthed/asteni (n=5) og kvalme (n=4). Forfatterne konkluderede, at denne neoadjuvante kombination af docetaxel og carboplatin var aktiv og godt tolereret; de bemærkede også, at tilsætningen af ​​filgrastim gjorde det muligt at afgive et dosisintensivt regime.

En nyligt offentliggjort fase II udført af Chang et al undersøgte det samme regime, men med en lavere docetaxeldosis (75 mg/m2) og uden G-CSF-støtte. 73 patienter blev behandlet i 4 cyklusser (11 af dem var TNBC). Her2-positive patienter blev desuden randomiseret til kemoterapi alene eller i kombination med trastuzumab ugentligt. Enoghalvfjerds patienter blev opereret, hvoraf 19 (26,8%) havde pCR (fravær af invasiv brystkræft i brystet), 6 af dem i TNBC-undergruppen. Grad 3/4 toksicitet bortset fra hæmatologisk, såsom neutropeni (43%) og febril neutropeni (4%) var sjældne. Grad 3 docetaxel overfølsomhed blev observeret hos 4 % af patienterne, og alle andre grad 3/4 bivirkninger forekom hos mindre end 2 % af dem.

Alle viste data, sammen med den potentielle antracyklin-kardiotoksicitet og risikoen for antracyklin-inducerede leukæmier hos patienter med høj sandsynlighed for at blive helbredt, udfordrer antracyklinernes rolle i behandlingen af ​​TNBC-patienter i tidligt stadie. Kombinationen af ​​taxaner og platinsalte bliver derfor i stigende grad brugt som neoadjuverende kemoterapi til tredobbelt negativ brystkræft. Docetaxel-carboplatin (TCb) regimet er et aktivt og tolerabelt regime ved metastatisk og lokalt fremskreden brystkræft, og karakteriseringen af ​​effekt og toksicitet i kliniske omgivelser genvinder interessen i den æra, hvor rollen af ​​antracykliner er kontroversiel i adjuverende omgivelser. Undgåelsen af ​​potentielt alvorlige langsigtede toksiciteter i specifikke undertyper af brystkræft er en reel udfordring i et forsøg på at individualisere behandlinger.

I den daglige praksis har vi dog problemer med at identificere basallignende tumorer, da ikke alle triple negative tumorer tilhører denne subtype. Vi har derfor brug for prædiktive markører for respons på neoadjuverende kemoterapi generelt og docetaxel-carboplatin-kuren i særdeleshed.

UNDERSØGELSESMÅL:

Primært mål Det primære formål med undersøgelsen er at identificere prædiktorer for respons på docetaxel-carboplatin hos patienter med tredobbelt negative primære tumorer. Respons er defineret som mangel på invasiv tumor i bryst plus aksill efter neoadjuverende kemoterapi (PCR, patologisk komplet respons).

Sekundære mål

Sekundære mål er følgende:

• At identificere prædiktorer for god patologisk respons i henhold til Symmans kriterier (dvs. Symmans klasse 0+1).
• At identificere prædiktorer for kemoresistens (klasse III od Symmans)
• At vurdere den kliniske responsrate ved standardmetoder (MRI, klinisk undersøgelse, mammografi) hos patienter behandlet med dette regime.
• At evaluere frekvensen for brystbevarende kirurgi hos patienter behandlet med dette regime.
• At evaluere pCR-hastigheden hos patienter med kendte BRCA-mutationer.

STUDERE DESIGN:

Patienter med tredobbelt negative tumorer ifølge en kernebiopsi, der er planlagt til at blive behandlet med docetaxel plus carboplatin (dvs. ingen kontraindikationer for kuren) vil være kandidater til undersøgelsen. Efter detaljeret information om undersøgelsesformål, vil de blive bedt om at underskrive et informeret samtykke Triple negativ status er defineret som ER

Patienterne vil have 6 cyklusser med docetaxel (75 mg/m2 IV dag 1) plus carboplatin (AUC 6, IV dag 1) hver 3. uge (TCb-regimen). Patienter med objektiv respons eller stabil sygdom vil blive opereret efter den sjette cyklus.

Mens de er i behandling, vil patienter blive vurderet som klinisk indiceret til at kassere progression med bryst-MR. En biopsi vil blive udført for at bekræfte progression, og patienten vil blive fjernet fra undersøgelsen og behandlet i henhold til efterforskerens kriterier, normalt med antracyklinholdige regimer (dvs. FE90C, 5FU 600 mg/m2 IV, epirubicin 90 mg/m2 IV, cyclophosphamid 600 mg/m2 IV, dag 1 hver 3. uge).

Patienter, som opnår en patologisk fuldstændig respons ved operationen, vil ikke modtage yderligere kemoterapi (strålebehandling vil blive administreret som angivet af lokale kriterier, dvs. brystbevarende kirurgi, store tumorer >5 cm, aksillær involvering). De patienter, der ikke opnår en patologisk fuldstændig respons ved operationen, vil modtage 3 yderligere cyklusser af FE90C kemoterapi efter det kirurgiske indgreb.