Prädiktoren für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Docetaxel-Carboplatin-Chemotherapie bei Patientinnen mit dreifach negativem Brustkrebs im Stadium II und III

Die neoadjuvante (präoperative) Chemotherapie ist ein interessantes Forschungsinstrument, das es Forschern ermöglicht, neue Medikamente und/oder neue Schemata mit einem validierten Surrogat-Endpunkt, pCR, zu testen. Es stellt auch ein ideales Modell dar, um die Beziehungen zwischen Behandlungen und Tumorbiomarkern zu bewerten. Neuere Veröffentlichungen haben gezeigt, dass neue molekulare Klassifikationen von Brustkrebs (intrinsische Subtypen) einen wichtigen prognostischen und prädiktiven Wert haben. Die Verwendung von Mikroarrays für die Erstellung von Genexpressionsprofilen scheint der beste Weg zu sein, um diese Klassifizierung durchzuführen; dennoch sind solche Assays für die allgemeine klinische Praxis nicht optimal verfügbar. Die IHC-basierten Klassifizierungssysteme sind immer noch nützlich, da frisches Gewebe normalerweise in der klinischen Praxis nicht verfügbar ist, und es hat sich gezeigt, dass es gut mit der intrinsischen Klassifizierung unter Verwendung von Genexpressions-Microarrays korreliert. Kürzlich lieferte das PAM50-Genset nicht nur bei ER-positiven, knotennegativen Patienten (ähnlich dem Oncotype Dx Recurrence Score), sondern auch bei der ER-negativen Erkrankung einen Rezidivrisiko-Score. Darüber hinaus war der PAM 50-Assay unter Berücksichtigung aller Patienten hochgradig prädiktiv für das neoadjuvante Ansprechen. Dieser Assay fügte dem pathologischen Staging, dem histologischen Grad und den standardmäßigen klinischen molekularen Markern einen signifikanten prognostischen und prädiktiven Wert hinzu, während er eine einfache Technik verwendete, die in der klinischen Praxis durchgeführt werden kann, da der qRT-PCR-Assay mit FFEP-Gewebe durchgeführt werden kann.

Triple-negativer Brustkrebs (TNBC) ist durch eine fehlende Expression von ER, PgR und HER-2 definiert. DNA-Microarray-Profiling-Studien haben zur Klassifizierung von invasivem Brustkarzinom in fünf Subtypen geführt: Luminal A und B, normale brustähnliche, HER2/neu-überexprimierende und basalähnliche Subtypen mit klinischen Auswirkungen. Später wurde ein neuer Subtyp, das Claudin-Low, beschrieben. Obwohl nicht synonym, tragen die meisten TNBCs das molekulare Profil von basal-like Breast Cancer (BLBC). Der dreifach negative Subtyp macht in verschiedenen Studien 11–20 % des Brustkrebses aus, während in ausgewählten Kohorten von Patienten mit fortgeschrittenem Brustkrebs oder afroamerikanischer Abstammung TNBC bei bis zu 23–28 % diagnostiziert werden kann. Patienten mit TN-Brusttumoren, die mit Standard-Chemotherapie behandelt werden, haben ein kürzeres DFS und OS als Nicht-TNBC, dieser Unterschied hat sich in einigen Studien als unabhängig vom Tumorgrad, Lymphknotenstatus und der Behandlung erwiesen. Das höchste Rezidivrisiko tritt innerhalb der ersten 3 Jahre nach der Erstbehandlung auf, wobei die meisten Todesfälle in den ersten fünf Jahren auftreten.

Die Chemotherapie bleibt die einzige systemische Behandlungsoption, die für TNBC-Patienten verfügbar ist. Mehrere Studien haben gezeigt, dass TNBC/BLBC im Vergleich zu luminalen Tumoren mit einer erhöhten Ansprechrate auf eine neoadjuvante Chemotherapie verbunden ist. Allerdings haben TNBC-Patienten im Vergleich zu luminalen Patienten ein signifikant verringertes DFS und OS. Die größte Studie, die Ansprechen und Überleben bei neoadjuvanter Chemotherapie bei Brustkrebs im Frühstadium untersuchte, wurde von Liedtke et al. Obwohl bei den TNBC-Patienten eine erhöhte pCR-Rate beobachtet wurde, hatten sie eine kürzere Lebensdauer als die Nicht-TN-Patienten. Patienten mit pCR hatten unabhängig von der Hormonrezeptorexpression ein ausgezeichnetes OS, aber Patienten mit Resterkrankung hatten ein signifikant kürzeres Überleben im Zusammenhang mit TNBC im Vergleich zu Patienten ohne TN. Dies zeigt, dass ein schlechtes OS von chemoresistenten Patienten herrührt (was leider > 50 % von ihnen ausmacht).

Ein relevantes Problem ist die unterschiedliche Reaktion auf Medikamente von TN-Tumoren. Diese Tumoren werden normalerweise mit Kombinationen aus mehreren Arzneimitteln einschließlich Anthrazyklinen und Taxanen mit pCR-Werten von 28-32 % behandelt. Erst vor kurzem wurden die Ergebnisse einiger kleiner Versuche, bei denen Platinsalze und Taxane kombiniert wurden, mit ermutigenden Ergebnissen (pCR von 44-77 %) veröffentlicht. Die Taxan-Platinsalz-Kombinationen haben einen biologischen Hintergrund, da nicht mit TN assoziierte BRCA1-Mutationen gegenüber Taxanen empfindlich und gegenüber Anthracyclinen resistent sind und Platinsalze bei TN-Tumoren wirksam sind, wahrscheinlich weil ein signifikanter Anteil von ihnen funktionelle DNA-Reparaturmängel aufweist.

Rolle von Anthrazyklinen und Taxanen bei TN-Brustkrebs Die Wirksamkeitsergebnisse von Anthrazyklin-basierten Regimen bei Patientinnen mit TNBC bleiben umstritten. Die Analyse aus der MA5-Studie (die Patienten zwischen CMF und FEC randomisierte) zeigte ein erhöhtes 5-Jahres-DFS zugunsten von CMF (71 % gegenüber 51 %) in der Gruppe mit basalähnlichem Subtyp. Der Test auf Wechselwirkung zwischen biologischem Phänotyp und Behandlungsarm erreichte fast Signifikanz (p = 0,06), was darauf hindeutet, dass Patienten mit TNBC möglicherweise keinen besonderen Nutzen aus Anthrazyklinen ziehen.

Mehrere Phase-III-Studien, die klassische Anthrazyklin-Schemata mit einer Behandlung mit Anthrazyklin plus Taxan verglichen, haben retrospektive Analysen durchgeführt, bei denen Patienten zwischen den verschiedenen Brustkrebs-Subtypen eingeteilt wurden. Die Ergebnisse dieser Analysen zeigten, dass TNBC/BLBC-Patienten, die mit klassischen Anthrazyklin-Schemata behandelt wurden, ein sehr schlechtes Ergebnis hatten (ähnlich oder in einigen dieser Studien sogar schlechter als die HER2-überexprimierenden Patienten vor der Trastuzumab-Ära). In diesen Studien profitierten die TNBC/BLBC-Populationen am meisten von der Zugabe von Taxanen.

Darüber hinaus hat eine einzige Studie unserer Gruppe den Einzelwirkstoff Doxorubicin mit dem Einzelwirkstoff Docetaxel als neoadjuvante Chemotherapie bei lokal fortgeschrittenem Brustkrebs verglichen. In dieser Studie waren beide Medikamente in Bezug auf Luminal- und her2-Subtypen ähnlich, aber Docetaxel war Doxorubicin bei Patienten mit basalen Tumoren signifikant überlegen (gute pathologische Ansprechrate von 56 % gegenüber 0 %, p = 0,034). Außerdem war der dreifach negative Status der einzige signifikante Prädiktor für eine Resistenz gegen Doxorubicin in der multivariaten Analyse. Die verbleibende Krebslast nach neoadjuvanter Chemotherapie war bei triple-negativen Tumoren unter Doxorubicin ebenfalls signifikant höher als unter Docetaxel, was darauf hindeutet, dass dieser Subtyp gegenüber Doxorubicin resistenter ist als gegenüber Docetaxel. Diese Studie weist nachdrücklich darauf hin, dass Docetaxel das Rückgrat von Kombinationstherapien für basalähnliche Tumoren sein sollte, und stellt die Rolle von Doxorubicin bei diesen Tumoren in Frage.

Rolle von Platinsalzen bei TN-Brustkrebs Die Rolle von Platinsalzen bei TNBC wird derzeit untersucht. Basalartige Brustkrebserkrankungen (BLBC) sind hochgradig aneuploid, mit BRCA1-Keimbahnmutationen assoziiert und weisen einen Verlust von TP53, RB1 und Chromosom 5q auf. Keines dieser Merkmale wird bei Claudin-Low-Tumoren beobachtet, was auf eine andere Ätiologie und möglicherweise eine andere Reaktion auf DNA-schädigende Mittel hindeutet. Phase-II-Studien haben gezeigt, dass Platinsalze eine signifikante Aktivität bei TNBC haben, insbesondere bei Trägern von BRCA-1-Mutationen. Leider können wir mit herkömmlichen IHC-Techniken TNBC nicht von Claudin-Low unterscheiden.

Aktivität und Nebenwirkungen der Kombination Docetaxel-Carboplatin bei Brustkrebs Die Kombination von Carboplatin und Docetaxel wurde vor allem bei Eierstock- und Lungenkrebs ausführlich untersucht. Dosen von AUC 5-6 von Carboplatin in Kombination mit 75 mg/m2 Docetaxel lassen sich leicht kombinieren, wobei die Myelosuppression die wichtigste Toxizität darstellt. Diese Kombination wurde bei metastasiertem Brustkrebs sowie im neoadjuvanten Setting untersucht.

Perez et al. untersuchten Docetaxel (75 mg/m2 i.v. über 1 Stunde), gefolgt von Carboplatin (AUC 6 i.v. über 30 Minuten) als Erstlinien-Chemotherapie bei 53 Frauen mit MBC. Die Patienten erhielten im Median 6 Zyklen. Es wurde eine Gesamtansprechrate (ORR) von 60 % (vollständiges Ansprechen [CR] 6 %, partielles Ansprechen [PR] 54 %) festgestellt. Zu den Grad-3/4-Toxizitäten gehörten Anämie (11 %), Neutropenie (94 %), Thrombozytopenie (17 %), febrile Neutropenie (15 %), Leukopenie (15 %), Müdigkeit (21 %), Infektion (11 %), Durchfall (11 %), Überempfindlichkeit (8 %), Neurosensorik (4 %) und Neuromotorik (4 %). Insgesamt 26 Patienten erhielten Unterstützung durch Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor (G-CSF) und/oder Erythropoietin. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Docetaxel und Carboplatin, obwohl eine Myelosuppression festgestellt wurde, ein aktives Behandlungsschema für die Erstlinientherapie bei MBC sind und eine prophylaktische Unterstützung durch hämatopoetische Wachstumsfaktoren empfohlen wird.

Docetaxel und Carboplatin wurden in einer weiteren Phase-II-Studie bei 40 Patienten mit zuvor unbehandeltem MBC untersucht. Die Patienten erhielten Docetaxel (75 mg/m2) und Carboplatin (AUC 5) an Tag 1 alle 3 Wochen für bis zu 6 Zyklen. Bei den 39 Patienten, deren Ansprechen auswertbar war, wurde eine ORR von 59 % (CR 15,4 %, PR 43,6 %) beobachtet. Zu den Grad-3/4-Toxizitäten gehörten Neutropenie (n = 28), febrile Neutropenie (n = 4) und Thrombozytopenie (n = 4). Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass Docetaxel und Carboplatin als Erstlinientherapie bei metastasierendem Brustkrebs mit einem akzeptablen Toxizitätsprofil wirksam waren.

Eine zusätzliche Phase-II-Studie mit dem gleichen Schema wurde als Erstlinien-Chemotherapie bei 32 Patientinnen (30 Frauen, 2 Männer) mit metastasiertem Brustkrebs durchgeführt. Es wurde eine ORR von 62,07 % (8 CRs, 10 PRs) berichtet; fünf Patienten (17,24 %) hatten eine fortschreitende Erkrankung. Zu den Toxizitäten 3. Grades gehörten Neutropenie (24 %), Anämie (15,6 %); Übelkeit, Erbrechen, Flüssigkeitsretention und periphere Neuropathie traten bei 15 Patienten auf. Es gab weder Berichte über febrile Neutropenie noch Todesfälle. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination von Docetaxel und Carboplatin als Erstlinientherapie bei Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs vielversprechend war und gut verträgliche Toxizitäten aufwies. Eine vierte Studie, ebenfalls mit dem gleichen Zeitplan, bestimmte die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombination bei 25 Frauen mit MBC. Es wurde eine ORR von 56 % (CR 24 %, PR 32 %) berichtet. Zu den Toxizitäten Grad 3/4 gehörten Neutropenie (24 %), ein Fall von febriler Neutropenie, die einen Krankenhausaufenthalt erforderte, und zwei Patienten mit Durchfall. Anämie, die bei sieben Patienten festgestellt wurde, wurde als "mild" eingestuft, und es wurden keine toxischen Todesfälle gemeldet. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination aus Docetaxel und Carboplatin als Erstlinientherapie bei Patienten mit MBC sicher und wirksam ist.

Im Hinblick auf den Einsatz in der neoadjuvanten Behandlung wurde diese Kombination bei 57 Patientinnen mit Brustkrebs im Stadium II/III untersucht (10). Docetaxel (75 mg/m2) und Carboplatin (AUC 6) wurden an Tag 1 mit Pegfilgrastim (6 mg subkutan) an Tag 2 verabreicht. Dieses Regime wurde in einer dosisdichten Weise alle 2 Wochen für 4 Zyklen wiederholt. Bei 51 Patientinnen (89 %) wurde innerhalb von 6 Wochen eine brusterhaltende Operation durchgeführt. Bei allen 57 Patienten wurde eine pathologische vollständige Remission (pCR) von 16 % berichtet. Vier von 9 Patienten mit dreifach negativen Tumoren hatten pCR (44 %). Thrombozytopenie war die einzige berichtete Grad-4-Toxizität. Grad-3-Toxizitäten zusätzlich zu Thrombozytopenie bestanden aus Anämie, Müdigkeit, Durchfall, Übelkeit und Hypokaliämie. Die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Kombination von Docetaxel, Carboplatin und Pegfilgrastim bei allen Patienten durchführbar und verträglich war.

In einer Phase-II-Studie untersuchten Karmarkar et al. eine neoadjuvante Therapie mit vier Zyklen Docetaxel (90 mg/m2) und Carboplatin (AUC 6) am Tag 1 mit Filgrastim alle 3 Wochen bei 22 Patientinnen mit lokal fortgeschrittenem Brustkrebs. Nach vier Zyklen wurden die Patienten operiert. Insgesamt 16 Patienten waren hinsichtlich Wirksamkeit und Toxizität auswertbar. Es wurden fünf vollständige Antworten und 11 teilweise Antworten berichtet. Zu den Grad-3/4-Toxizitäten gehörten Myelosuppression mit Infektion (n=1), Myalgie (n=2), Durchfall (n=1), Müdigkeit/Asthenie (n=5) und Übelkeit (n=4). Die Autoren schlussfolgerten, dass diese neoadjuvante Kombination aus Docetaxel und Carboplatin wirksam und gut verträglich war; Sie stellten auch fest, dass die Zugabe von Filgrastim die Verabreichung eines dosisintensiven Regimes ermöglichte.

Eine kürzlich von Chang et al. durchgeführte Phase-II-Studie untersuchte das gleiche Regime, jedoch mit einer niedrigeren Docetaxel-Dosis (75 mg/m2) und ohne G-CSF-Unterstützung. 73 Patienten wurden über 4 Zyklen behandelt (11 davon waren TNBC). Patientinnen, die HER2-positiv waren, wurden zusätzlich randomisiert einer Chemotherapie allein oder in Kombination mit Trastuzumab wöchentlich zugeteilt. 71 Patientinnen wurden operiert, von denen 19 (26,8 %) pCR (Fehlen von invasivem Brustkrebs in der Brust) aufwiesen, 6 von ihnen innerhalb der TNBC-Untergruppe. Andere als hämatologische Toxizitäten Grad 3/4, wie Neutropenie (43 %) und febrile Neutropenie (4 %), waren selten. Eine Docetaxel-Überempfindlichkeit Grad 3 wurde bei 4 % der Patienten festgestellt, und alle anderen unerwünschten Ereignisse Grad 3/4 traten bei weniger als 2 % von ihnen auf.

Alle gezeigten Daten, zusammen mit der potenziellen Anthrazyklin-Kardiotoxizität und dem Risiko von Anthrazyklin-induzierten Leukämien bei Patienten mit hoher Heilungswahrscheinlichkeit, stellen die Rolle von Anthrazyklinen bei der Behandlung von TNBC-Patienten im Frühstadium in Frage. Die Kombination von Taxanen und Platinsalzen wird daher zunehmend als neoadjuvante Chemotherapie bei triple-negativem Brustkrebs eingesetzt. Das Docetaxel-Carboplatin (TCb)-Regime ist ein aktives und verträgliches Regime bei metastasiertem und lokal fortgeschrittenem Brustkrebs, und die Charakterisierung der Wirksamkeit und Toxizität im klinischen Umfeld gewinnt in einer Zeit wieder an Interesse, in der die Rolle von Anthrazyklinen im adjuvanten Setting umstritten ist. Die Vermeidung potenziell schwerwiegender Langzeittoxizitäten bei bestimmten Brustkrebssubtypen ist eine echte Herausforderung bei dem Versuch, Therapien zu individualisieren.

In der täglichen Praxis haben wir jedoch Probleme, basalartige Tumoren zu identifizieren, da nicht alle triple negativen Tumoren zu diesem Subtyp gehören. Wir brauchen daher prädiktive Marker für das Ansprechen auf eine neoadjuvante Chemotherapie im Allgemeinen und das Docetaxel-Carboplatin-Schema im Besonderen.

LERNZIELE:

Primäres Ziel Das primäre Ziel der Studie ist die Identifizierung von Prädiktoren für das Ansprechen auf Docetaxel-Carboplatin bei Patienten mit dreifach negativen Primärtumoren. Ansprechen ist definiert als Fehlen eines invasiven Tumors in Brust und Achselhöhle nach neoadjuvanter Chemotherapie (PCR, pathologisches vollständiges Ansprechen).

Nebenziel(e)

Sekundäre Ziele sind die folgenden:

• Um Prädiktoren für ein gutes pathologisches Ansprechen gemäß Symmans-Kriterien zu identifizieren (d. h. Symmans-Klasse 0+1).
• Zur Identifizierung von Prädiktoren für Chemoresistenz (Klasse III nach Symmans)
• Bewertung der klinischen Ansprechrate durch Standardmethoden (MRT, klinische Untersuchung, Mammographie) bei Patienten, die mit diesem Regime behandelt wurden.
• Bewertung der brusterhaltenden Operationsrate bei Patientinnen, die mit diesem Regime behandelt wurden.
• Bewertung der pCR-Rate bei Patienten mit bekannten BRCA-Mutationen.

STUDIENDESIGN:

Patienten mit dreifach negativen Tumoren gemäß einer Stanzbiopsie, die mit Docetaxel plus Carboplatin behandelt werden sollen (d. h. keine Kontraindikationen für das Regime), werden für die Studie in Frage kommen. Nach ausführlicher Information über die Studienzwecke werden sie gebeten, eine Einverständniserklärung zu unterzeichnen. Triple-Negativ-Status wird als ER definiert

Die Patienten erhalten 6 Zyklen Docetaxel (75 mg/m2 i.v. Tag 1) plus Carboplatin (AUC 6, i.v. Tag 1) alle 3 Wochen (TCb-Schema). Patienten mit objektivem Ansprechen oder stabiler Erkrankung werden nach dem sechsten Zyklus operiert.

Während der Behandlung werden die Patientinnen nach klinischer Indikation untersucht, um eine Progression mit Brust-MRT zu verwerfen. Eine Biopsie wird durchgeführt, um die Progression zu bestätigen, und der Patient wird aus der Studie entfernt und gemäß den Kriterien des Prüfarztes behandelt, normalerweise mit Anthrazyklin-haltigen Regimen (d. h. FE90C, 5FU 600 mg/m2 i.v., Epirubicin 90 mg/m2 i.v., Cyclophosphamid 600 mg/m2 i.v., Tag 1 alle 3 Wochen).

Patientinnen, die bei der Operation ein pathologisches vollständiges Ansprechen erreichen, erhalten keine zusätzliche Chemotherapie (die Strahlentherapie wird nach lokalen Kriterien durchgeführt, d. h. brusterhaltende Operation, große Tumore > 5 cm, axilläre Beteiligung). Patienten, die bei der Operation keine pathologische vollständige Remission erreichen, erhalten nach dem chirurgischen Eingriff 3 zusätzliche Zyklen einer FE90C-Chemotherapie.