Предикторы ответа на неоадъювантную химиотерапию доцетаксел-карбоплатин у пациентов с тройным негативным раком молочной железы II и III стадии

Неоадъювантная (предоперационная) химиотерапия представляет собой интересный исследовательский инструмент, который позволяет исследователям тестировать новые препараты и/или новые схемы лечения с подтвержденной суррогатной конечной точкой, pCR. Он также представляет собой идеальную модель для оценки взаимосвязи между лечением и биомаркерами опухоли. Недавние публикации показали, что новые молекулярные классификации рака молочной железы (внутренние подтипы) имеют важное прогностическое и прогностическое значение. Использование микрочипов для профилирования экспрессии генов кажется лучшим способом выполнить эту классификацию; тем не менее, такие анализы не являются оптимально доступными для обычной клинической практики. Системы классификации на основе IHC по-прежнему полезны, поскольку свежая ткань обычно недоступна в клинической практике, и было показано, что она хорошо коррелирует с внутренней классификацией с использованием микрочипов экспрессии генов. Недавно набор генов PAM50 обеспечивал оценку риска рецидива не только у ER-положительных пациентов с отрицательным поражением узлов (аналогично шкале рецидивов Oncotype Dx), но также и у ER-негативных заболеваний. Кроме того, анализ PAM 50 с высокой вероятностью предсказывал неоадъювантный ответ при рассмотрении всех пациентов. Этот анализ добавил значительную прогностическую и прогностическую ценность патологической стадии, гистологической степени и стандартным клиническим молекулярным маркерам, используя при этом простой метод, который можно выполнять в клинической практике, поскольку анализ qRT-PCR можно проводить с использованием ткани FFEP.

Тройной негативный рак молочной железы (TNBC) определяется отсутствием экспрессии ER, PgR и HER-2. Исследования профилирования ДНК-микрочипов привели к классификации инвазивной карциномы молочной железы на пять подтипов: люминальные А и В, нормальные подтипы молочной железы, сверхэкспрессирующие HER2/neu и базальноподобные подтипы с клиническими последствиями. Позже был описан новый подтип, claudin-low. Хотя это и не синонимы, большинство TNBC имеют молекулярный профиль базальноподобного рака молочной железы (BLBC). В различных исследованиях на тройной негативный подтип приходится 11-20% рака молочной железы, тогда как в отдельных когортах пациентов с распространенным раком молочной железы или афроамериканской национальности ТНРМЖ может быть диагностирован у 23-28%. Пациенты с опухолями молочной железы TN, получавшие стандартную химиотерапию, имеют более короткую выживаемость и общую выживаемость, чем без TNBC, эта разница, как было показано в некоторых исследованиях, не зависит от степени опухоли, статуса узла и лечения. Пиковый риск рецидива возникает в течение первых 3 лет после первоначального лечения, при этом большинство смертей приходится на первые пять лет.

Химиотерапия остается единственным вариантом системного лечения, доступным для пациентов с ТНРМЖ. Несколько исследований показали, что TNBC/BLBC связан с повышенной частотой ответа на неоадъювантную химиотерапию по сравнению с люминальными опухолями. Однако у пациентов с ТНРМЖ значительно снижена безрецидивная выживаемость и общая выживаемость по сравнению с люминальными пациентами. Крупнейшее исследование, изучающее ответ и выживаемость при ранней стадии рака молочной железы, получавшей неоадъювантную химиотерапию, было сообщено Liedtke et al. Хотя у пациентов с ТНРМЖ наблюдалось увеличение частоты pCR, продолжительность жизни у них была короче, чем у пациентов без ТН. У пациентов, перенесших pCR, была отличная ОВ независимо от экспрессии гормональных рецепторов, но у пациентов с остаточным заболеванием выживаемость, связанная с TNBC, была значительно короче, чем у пациентов без TN. Это показывает, что плохая ОВ возникает у резистентных к химиотерапии пациентов (что, к сожалению, составляет > 50% из них).

Актуальной проблемой является дифференциальный ответ на препараты ТН опухолей. Эти опухоли обычно лечат комбинациями нескольких препаратов, включая антрациклины и таксаны, с pCR 28-32%. Только недавно были опубликованы результаты нескольких небольших испытаний, сочетающих соли платины и таксаны, с обнадеживающими результатами (pCR 44-77%). Комбинации таксан-платиновая соль имеют биологическую подоплеку, поскольку мутации BRCA1, не связанные с TN, чувствительны к таксанам и устойчивы к антрациклинам, а соли платины эффективны при TN опухолях, вероятно, потому, что значительная часть из них имеет функциональные дефекты репарации ДНК.

Роль антрациклинов и таксанов при ТНРМЖ Результаты эффективности схем лечения на основе антрациклинов у пациентов с ТНРМЖ остаются спорными. Анализ исследования MA5 (которое рандомизировал пациентов между CMF и FEC) показал увеличение 5-летней выживаемости в пользу CMF (71% против 51%) в группе базальноподобного подтипа. Тест на взаимодействие между биологическим фенотипом и группой лечения почти достиг значимости (p = 0,06), что указывает на то, что пациенты с ТНРМЖ не могут получить особой пользы от антрациклинов.

В нескольких исследованиях фазы III, сравнивающих классические схемы лечения антрациклинами с лечением антрациклинами в сочетании с таксанами, был проведен ретроспективный анализ, классифицирующий пациентов по различным подтипам рака молочной железы. Результаты этого анализа показали, что у пациентов с TNBC/BLBC, получавших классические схемы лечения антрациклинами, был очень плохой исход (аналогичный или, в некоторых из этих исследований, даже худший, чем у пациентов со сверхэкспрессией HER2 до эры трастузумаба). В этих исследованиях популяции TNBC/BLBC получили наибольшую пользу от добавления таксана.

В дополнение к этому, единственное исследование, проведенное нашей группой, сравнило монотерапия доксорубицином с монотерапией доцетакселом в качестве неоадъювантной химиотерапии местно-распространенного рака молочной железы. В этом исследовании оба препарата были сходны в отношении люминального и her2 подтипов, но доцетаксел значительно превосходил доксорубицин у пациентов с базальноподобными опухолями (хороший патологический ответ 56% против 0%, p = 0,034). Кроме того, тройной негативный статус был единственным значимым предиктором резистентности к доксорубицину в многофакторном анализе. Остаточная раковая нагрузка после неоадъювантной химиотерапии при тройных негативных опухолях также была значительно выше при применении доксорубицина, чем при применении доцетаксела, что указывает на то, что этот подтип более устойчив к доксорубицину, чем к доцетакселу. Это исследование твердо указывает на то, что доцетаксел должен быть основой комбинированных схем лечения базальноподобных опухолей, и ставит под сомнение роль доксорубицина в этих опухолях.

Роль солей платины при ТНРМЖ Роль солей платины при ТНРМЖ в настоящее время является предметом исследования. Базальноподобный рак молочной железы (BLBC) является сильно анеуплоидным, связан с мутациями зародышевой линии BRCA1 и имеет потерю TP53, RB1 и хромосомы 5q. Ни одна из этих характеристик не наблюдается в опухолях Claudin-low, что предполагает другую этиологию и, возможно, другую реакцию на агенты, повреждающие ДНК. Исследования фазы II показали, что соли платины обладают значительной активностью в отношении ТНРМЖ, особенно у носителей мутации BRCA-1. К сожалению, мы не можем отличить TNBC от Claudin-low с помощью обычных методов IHC.

Активность и побочные эффекты комбинации доцетаксел-карбоплатин при раке молочной железы Комбинация карбоплатина и доцетаксела широко изучалась в основном при раке яичников и легких. Дозы карбоплатина AUC 5-6 в сочетании с 75 мг/м2 доцетаксела легко комбинируются, являясь миелосупрессором важнейшей токсичности. Эта комбинация была изучена при метастатическом раке молочной железы, а также в неоадъювантном режиме.

Perez и соавт. изучали доцетаксел (75 мг/м2 в/в в течение 1 часа) с последующим введением карбоплатина (AUC 6 в/в в течение 30 минут) в качестве химиотерапии первой линии у 53 женщин с MBC. Пациенты получили в среднем 6 циклов. Отмечена частота общего ответа (ЧОО) 60% (полный ответ [ПО] 6%, частичный ответ [ЧО] 54%). Токсичность 3/4 степени включала анемию (11%), нейтропению (94%), тромбоцитопению (17%), фебрильную нейтропению (15%), лейкопению (15%), утомляемость (21%), инфекцию (11%), диарею. (11%), гиперчувствительность (8%), нейросенсорные (4%) и нейромоторные (4%). В общей сложности 26 пациентов получали поддержку гранулоцитарного колониестимулирующего фактора (Г-КСФ) и/или эритропоэтина. Авторы пришли к выводу, что, хотя была отмечена миелосупрессия, доцетаксел и карбоплатин были активной схемой лечения для терапии первой линии при MBC, и рекомендуется профилактическая поддержка гемопоэтического фактора роста.

Доцетаксел и карбоплатин оценивали в другом исследовании II фазы у 40 пациентов с ранее нелеченым МРМЖ. Пациенты получали доцетаксел (75 мг/м2) и карбоплатин (AUC 5) в 1-й день каждые 3 недели до 6 циклов. ORR 59% (CR 15,4%, PR 43,6%) наблюдался среди 39 пациентов, поддающихся оценке ответа. Токсичность 3/4 степени включала нейтропению (n=28), фебрильную нейтропению (n=4) и тромбоцитопению (n=4). Авторы пришли к выводу, что доцетаксел и карбоплатин эффективны в качестве терапии первой линии при метастатическом раке молочной железы с приемлемым профилем токсичности.

Дополнительное исследование фазы II с тем же графиком было проведено в качестве химиотерапии первой линии у 32 пациентов (30 женщин, 2 мужчин) с метастатическим раком молочной железы. Сообщалось об ORR 62,07% (8 CR, 10 PR); у пяти пациентов (17,24%) заболевание прогрессировало. Токсичность 3 степени включала нейтропению (24%), анемию (15,6%); тошнота, рвота, задержка жидкости и периферическая невропатия наблюдались у 15 пациентов. Сообщений о фебрильной нейтропении и летальных исходах не было. Авторы пришли к выводу, что комбинация доцетаксела и карбоплатина в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим раком молочной железы является перспективной с хорошо переносимой токсичностью. В четвертом испытании, также с тем же графиком, определяли безопасность и эффективность комбинации у 25 женщин с МРМЖ. Сообщалось о ORR 56% (CR 24%, PR 32%). Токсичность 3/4 степени включала нейтропению (24%), один случай фебрильной нейтропении, потребовавший госпитализации, и два пациента с диареей. Анемия, отмеченная у семи пациентов, была расценена как «легкая», и не было сообщений о смертельных случаях от отравления. Авторы пришли к выводу, что комбинация доцетаксела и карбоплатина безопасна и активна в качестве терапии первой линии у пациентов с MBC.

Что касается его использования в неоадъювантном лечении, эта комбинация была изучена у 57 пациентов с раком молочной железы II/III стадии (10). Доцетаксел (75 мг/м2) и карбоплатин (AUC 6) вводили в 1-й день, пегфилграстим (6 мг подкожно) — во 2-й день. Этот режим повторялся с высокой дозой каждые 2 недели в течение 4 циклов. Пятьдесят одна пациентка (89%) перенесла органосохраняющую операцию в течение 6 недель. Среди всех 57 пациентов сообщалось о патологическом полном ответе (pCR) 16%. Четыре из 9 пациентов с тройными негативными опухолями имели pCR (44%). Тромбоцитопения была единственным зарегистрированным токсическим эффектом 4 степени. Токсичность 3 степени в дополнение к тромбоцитопении включала анемию, утомляемость, диарею, тошноту и гипокалиемию. Авторы пришли к выводу, что комбинация доцетаксела, карбоплатина и пегфилграстима возможна и переносима у всех пациентов.

В исследовании фазы II Karmarkar и соавт. исследовали неоадъювантную схему из четырех циклов доцетаксела (90 мг/м2) и карбоплатина (AUC 6) в 1-й день с филграстимом каждые 3 недели у 22 пациенток с местнораспространенным раком молочной железы. После четырех циклов пациенты были оперированы. В общей сложности 16 пациентов были оценены на предмет эффективности и токсичности. Сообщалось о пяти полных ответах и ​​11 частичных ответах. Токсичность 3/4 степени включала миелосупрессию с инфекцией (n=1), миалгию (n=2), диарею (n=1), утомляемость/астению (n=5) и тошноту (n=4). Авторы пришли к выводу, что эта неоадъювантная комбинация доцетаксела и карбоплатина была активной и хорошо переносимой; они также отметили, что добавление филграстима позволяет проводить интенсивный режим дозирования.

Недавно опубликованная фаза II, выполненная Chang et al., изучала тот же режим, но с более низкой дозой доцетаксела (75 мг/м2) и без поддержки Г-КСФ. Пролечено 73 пациента в течение 4 циклов (из них 11 — ТНРМЖ). Пациенты с HER2-положительными были дополнительно рандомизированы для химиотерапии отдельно или в комбинации с трастузумабом еженедельно. Семьдесят одна пациентка была оперирована, из них у 19 (26,8%) была пПР (отсутствие инвазивного рака молочной железы в молочной железе), 6 из них в подгруппе ТНРМЖ. Токсичность 3/4 степени, кроме гематологической, такая как нейтропения (43%) и фебрильная нейтропения (4%), встречались редко. Гиперчувствительность к доцетакселу 3 степени была отмечена у 4% пациентов, а все другие нежелательные явления 3/4 степени встречались менее чем у 2% из них.

Все приведенные данные вместе с потенциальной кардиотоксичностью антрациклинов и риском антрациклин-индуцированных лейкозов у ​​пациентов с высокой вероятностью излечения ставят под сомнение роль антрациклинов в лечении пациентов с ТНРМЖ на ранней стадии. Таким образом, комбинация таксанов и солей платины все чаще используется в качестве неоадъювантной химиотерапии при тройном негативном раке молочной железы. Схема доцетаксел-карбоплатин (TCb) является активной и переносимой схемой при метастатическом и местно-распространенном раке молочной железы, а характеристики эффективности и токсичности в клинических условиях вновь вызывают интерес в эпоху, когда роль антрациклинов в адъювантной терапии остается спорной. Предотвращение потенциально серьезной долгосрочной токсичности при определенных подтипах рака молочной железы является реальной проблемой при попытке индивидуализировать методы лечения.

Однако в повседневной практике мы сталкиваемся с проблемами выявления базальноподобных опухолей, так как не все трижды негативные опухоли относятся к этому подтипу. Поэтому нам нужны прогностические маркеры ответа на неоадъювантную химиотерапию в целом и схему доцетаксел-карбоплатин в частности.

ЦЕЛИ ИССЛЕДОВАНИЯ:

Основная цель Основной целью исследования является определение предикторов ответа на терапию доцетаксел-карбоплатином у пациентов с тройными негативными первичными опухолями. Ответ определяется как отсутствие инвазивной опухоли в молочной железе и подмышечной впадине после неоадъювантной химиотерапии (ПЦР, патологический полный ответ).

Второстепенная цель(и)

Второстепенными целями являются следующие:

• Для выявления предикторов хорошего патологического ответа в соответствии с критериями Симманса (т.е. класс Symmans 0+1).
• Для выявления предикторов химиорезистентности (класс III по Симмансу)
• Оценить частоту клинического ответа стандартными методами (МРТ, клиническое обследование, маммография) у пациентов, получавших лечение по данной схеме.
• Оценить частоту органосохраняющих хирургических вмешательств у пациенток, получавших лечение по этому режиму.
• Оценить частоту pCR у пациентов с известными мутациями BRCA.

ДИЗАЙН ИССЛЕДОВАНИЯ:

Кандидатами на участие в исследовании будут пациенты с тройными негативными опухолями по данным пункционной биопсии, которым назначено лечение доцетакселом плюс карбоплатин (т. е. нет противопоказаний для схемы). После подробной информации о целях исследования им будет предложено подписать информированное согласие. Тройной отрицательный статус определяется как ER.

Пациентам будет назначено 6 циклов доцетаксела (75 мг/м2 в/в в 1-й день) плюс карбоплатин (AUC 6, в/в в 1-й день) каждые 3 недели (схема TCb). Пациенты с объективным ответом или стабильным заболеванием будут подвергнуты хирургическому вмешательству после шестого цикла.

Во время лечения пациенты будут оцениваться как имеющие клинические показания для отказа от прогрессирования с помощью МРТ молочной железы. Будет проведена биопсия для подтверждения прогрессирования, и пациент будет исключен из исследования и будет лечиться в соответствии с критериями исследователя, обычно схемами, содержащими антрациклин (т.е. FE90C, 5FU 600 мг/м2 в/в, эпирубицин 90 мг/м2 в/в, циклофосфамид 600 мг/м2 в/в, 1-й день каждые 3 недели).

Пациенты, достигшие патологического полного ответа на операцию, не будут получать дополнительную химиотерапию (лучевая терапия будет проводиться в соответствии с местными критериями, т. е. хирургическим вмешательством с сохранением молочной железы, большими опухолями > 5 см, поражением подмышечных впадин). Те пациенты, которые не достигают патологического полного ответа на операцию, получат 3 дополнительных цикла химиотерапии FE90C после хирургической процедуры.