造影剤誘発性腎症（CMN）に対するカルニチンおよび（PDE5）阻害剤の腎保護効果

仮説 1: 現在、より多くの研究が組織ミトコンドリアを保存し、その後正常な臓器機能を維持するための戦略に焦点を当てています [62]。 これらの戦略の 1 つは、カルニチンの使用です。 カルニチンは、20 世紀初頭に初めて記載されました。 ヒトでは、カルニチンの 75% が食事から得られますが [63]、残りは腎臓、肝臓、脳で 2 つの必須アミノ酸、リジンとメチオニンから合成されます [64]。 カルニチンは、長鎖アシル基を脂肪酸からミトコンドリアマトリックスに輸送するため、β酸化によってアシル補酵素Aに分解され、脂肪酸酸化からエネルギーの多くを得る組織の細胞膜全体でエネルギーバランスを得ることができます心筋や骨格筋など [66,67]。

遊離カルニチンの血漿濃度はアシルカルニチンと動的にバランスが取れており、遊離カルニチンに対するアシルの比率は≤0.4で正常と見なされます[65]。遊離カルニチンはアシル-カルニチンにエステル化され、過剰なアシル基を「緩衝」し、結合CoAを遊離CoAに調節します[68]。 これは、ミトコンドリア脂肪酸の酸化とエネルギー産生の障害、有毒なアシル部分の蓄積、代謝経路の重要な酵素の阻害など、細胞レベルでいくつかの代謝障害を引き起こす可能性があります [69]。 これらの代謝異常は、これらの患者によく見られるいくつかの臨床的変化につながる可能性があります。たとえば、筋力低下とミオパチー、体タンパク質の喪失と悪液質、インスリン抵抗性と耐糖能障害、血漿脂質異常、エリスロポエチン（EPO）治療に抵抗性の貧血、心筋症などです。 、および透析中の症状[70,71,72]。 したがって、アシル/遊離カルニチン比の不均衡は、慢性腎不全患者の CIAKI リスクが高いことを説明している可能性があります。 しかし、カルニチンの補給は、隔離された遊離CoAの再生と、正常な代謝プロセスの維持に寄与する可能性があります[66,67]。

実験的研究は、L-カルニチンのプロピオニルエステルであるL-プロピオニルカルニチンが、シクロスポリン（臓器移植後の免疫抑制剤）が誘発する急性腎毒性を防ぎ、脂質過酸化を減らし、血圧を大幅に下げることができることを示しています. L-プロピオニルカルニチンは、シクロスポリンを慢性的に治療した動物のクレアチニンクリアランスの低下を防ぎました [73]。 カルニチンで治療された患者は、腎疾患におけるカルニチン産生の障害によって引き起こされる身体能力の改善と、治療に関連する慢性疲労、心血管疾患、癌、糖尿病、およびその他の慢性症候群を示しました [36-38]。 過去 10 年間で、より良いエネルギー代謝 (ミトコンドリア代謝) のためのカルニチンの有益な使用を説明する報告が増えています. カルニチンは、アルブミンとタンパク質レベルを上昇させ、抗酸化防御を回復し、栄養状態、心臓、血管平滑筋、および筋肉機能を改善します [39-42]。 カルニチン治療の想定される有益な効果は、脂質を酸化および ATP 産生に向けることによるものです。 造影剤誘発性病変に対するカルニチンのもう1つの可能な保護効果は、酸化ストレスの発生とフリーラジカル生成を抑制する能力です[74]。 フリーラジカル、特にヒドロキシルラジカルは、細胞膜の脂質過酸化を引き起こし、リン脂質の分解を引き起こし、腎血管収縮物質の産生を増加させます [75]。

カルニチンは医薬品として利用可能であり、代謝性疾患による二次欠乏症の治療のためにFDAによって承認されていることを強調する必要があります. カルニチンの静脈内投与は安全であり、血漿中の投与前レベルを知るだけでその薬物動態を分析できる[76]。 さらに、アセチル-L-カルニチン (0.5 g) の単回静脈内投与後、急速に加水分解されますが、完全には加水分解されず、アセチル-L-カルニチンと L-カルニチンの濃度は 12 時間以内にベースラインに戻ります。 高用量でも。 300 mg/kg の静脈内投与でも明らかな毒性は見られませんでした。 ただし、最も一般的に報告されている副作用は、胃炎、下痢、体臭など、ほとんどなく、深刻ではありません.

有益なカルニチンの供給は、過去 20 年間、動物と人間で広く評価されてきました。 その結果、何人かの専門家は、その治療的使用を支持する臨床的証拠を修正することをすでに目指しています. 抗酸化物質として、またミトコンドリアのエネルギー消費の有益なモジュレーターとしてのカルニチンの有益な効果に関する実験的証拠が増えていることに加えて、カルニチンが CIAKI で腎保護効果を発揮する可能性を探りたくなる.

仮説 2: 実験的研究で腎障害の軽減に使用された別の新しい上昇戦略は、5 型ホスホジエステラーゼ (PDE5) 阻害剤の使用です [77, 78]。 PDE5 阻害剤は、勃起不全および肺高血圧症に対して FDA によって承認されています。 後者は、部分的な片側尿管閉塞にさらされた腎尿細管細胞に対して有意な抗アポトーシス効果を発揮することがわかっている[79]。 PDE5 阻害の生理学的プロセスの一部には、一酸化窒素 (NO) の放出が含まれます。 ブランド等。は、ホスホジエステラーゼ阻害剤によるサイクリック 3,5 グアノシン一リン酸 (cGMP) の利用可能なプールの増加を、主に高血圧の軽減と腎疾患の進行の遅延による慢性腎障害の予防と改善に関連付けました [80]。 さらに、ＰＤＥ５阻害剤は、腎毒性を改善できることが実証されている。 Noami H. et al。選択的 PDE5 阻害剤である FR226807 は、cGMP 含有量のさらなる増加によってシクロスポリン A の腎毒性を改善することが示されている [81]。 これらの観察結果は、造影剤による腎障害に関連している可能性があり、この臨床実体に対する潜在的な治療アプローチとしてPDE5阻害を示唆しています。

要するに、CIAKI は一般的な医原性です。 最新の CIAKI に対する提案された治療法は部分的に有効であり、まだ食品医薬品局によって承認されていません。 CIAKI に有効な腎保護薬がないことは、追加の新薬だけでなく、CIAKI の病態生理を明らかにする新しい戦略の必要性を強調しています。 私たちの知る限りでは、カルニチンと PDE5 阻害剤が CIAKI 予防に及ぼす潜在的な有益な効果は、これまでに調べられていません。