조영제 유발 신병증(CMN)에 대한 카르니틴 및 (PDE5) 억제제의 신보호 효과

가설 1: 현재 더 많은 연구가 조직 미토콘드리아를 보존하고 이후 정상적인 기관 기능을 유지하기 위한 전략에 초점을 맞추고 있습니다[62]. 이러한 전략 중 하나는 카르니틴을 사용하는 것입니다. 카르니틴은 20세기 초반에 처음으로 기술되었습니다. 인간의 경우 카르니틴의 75%는 음식을 통해 얻어지며[63], 나머지는 신장, 간, 뇌에서 두 가지 필수 아미노산인 라이신과 메티오닌에서 합성됩니다[64]. 카르니틴은 긴 사슬 아실 그룹을 지방산에서 미토콘드리아 매트릭스로 운반하므로 β-산화를 통해 아실-코엔자임-A로 분해되어 지방산 산화에서 많은 에너지를 얻는 조직의 세포막에서 에너지 균형을 얻을 수 있습니다. 심장 및 골격근과 같은 [66,67].

유리 카르니틴의 혈장 농도는 아실 카르니틴과 아실 카르니틴의 비율이 ≤ 0.4인 경우 정상으로 간주되지만[65], 요독증 환자에서는 이 균형이 깨지고 이 비율은 더 많은 양의 카르니틴으로 인해 변경됩니다. 유리 카르니틴은 아실-카르니틴으로 에스테르화되어 과도한 아실 그룹을 "완충"하여 결합된 CoA를 유리 CoA로 조절합니다[68]. 이는 세포 수준에서 미토콘드리아 지방산 산화 및 에너지 생산 장애, 독성 아실 잔기의 축적, 대사 경로의 주요 효소 억제를 포함하여 여러 대사 장애를 일으킬 수 있습니다[69]. 이러한 대사 이상은 근쇠약 및 근병증, 체단백질 및 악액질 손실, 인슐린 저항성 및 포도당 불내성, 혈장 지질 이상, 에리스로포이에틴(EPO) 치료에 반응하지 않는 빈혈, 심근병증과 같은 이러한 환자에서 종종 관찰되는 몇 가지 임상적 변화로 이어질 수 있습니다. , 투석 중 증상 [70,71,72]. 따라서, 아실/유리 카르니틴 비율의 불균형은 CIAKI에 대한 만성 신부전 환자의 더 높은 위험을 설명할 수 있습니다. 그러나 카르니틴 보충은 격리된 유리 CoA의 재생에 기여하고 정상적인 대사 과정을 유지하는 데 기여할 수 있습니다[66,67].

실험 연구에 따르면 L-카르니틴의 프로피오닐 에스테르인 L-프로피오닐카르니틴은 시클로스포린(장기 이식 후 면역억제제) 유발 급성 신독성을 예방하여 지질 과산화를 줄이고 혈압을 상당히 낮출 수 있었습니다. L-프로피오닐카르니틴은 시클로스포린을 만성적으로 투여한 동물에서 크레아티닌 청소율 감소를 방지했습니다[73]. 카르니틴으로 치료받은 환자는 신장 질환에서 카르니틴 생산 장애로 인해 신체 성능이 향상되고 치료 관련 만성 피로, 심혈관 질환, 암, 당뇨병 및 기타 만성 증후군이 나타났습니다[36-38]. 지난 10년 동안 더 나은 에너지 대사(미토콘드리아 대사)를 위한 카르니틴의 유익한 사용을 설명하는 보고서가 증가하고 있습니다. 카르니틴은 알부민과 단백질 수치를 높이고 항산화 방어력을 회복하며 영양 상태, 심장, 혈관 평활근 및 근육 기능을 개선합니다[39-42]. 카르니틴 치료의 가정된 유익한 효과는 지질을 산화 및 ATP 생산으로 유도하는 것입니다. 조영제로 유발된 병변에 대한 카르니틴의 또 다른 보호 효과는 산화 스트레스와 자유 라디칼 생성을 억제하는 능력입니다[74]. 자유 라디칼, 특히 하이드록실 라디칼은 세포막의 지질 과산화를 유발하여 인지질 분해를 유발하여 신장 혈관 수축제 생성을 증가시킵니다[75].

카르니틴은 약물로 이용 가능하며 대사 질환으로 인한 이차 결핍 치료를 위해 FDA의 승인을 받았다는 점을 강조해야 합니다. 카르니틴의 정맥 투여는 안전하며, 혈장 내 투여 전 농도만 알면 약동학을 분석할 수 있다[76]. 또한, 아세틸-L-카르니틴(0.5g)을 단일 용량으로 정맥내 투여한 후, 아세틸-L-카르니틴은 신속하지만 완전히 가수분해되지 않으며, 아세틸-L-카르니틴 및 L-카르니틴 농도는 12시간 이내에 기준선으로 돌아갑니다. 고용량에서도; 300mg/kg만큼 높은 정맥 주사 용량이 명백한 독성 없이 투여되었습니다. 그러나 가장 일반적으로 보고되는 부작용은 위염, 설사, 체취를 포함하여 심각하지 않은 정도입니다.

유익한 카르니틴 공급은 지난 20년 동안 동물과 인간에서 광범위하게 평가되었습니다. 결과적으로 몇몇 전문가들은 이미 치료적 사용을 뒷받침하는 임상적 증거를 수정하는 것을 목표로 삼았습니다. 항산화제 및 미토콘드리아 에너지 소비의 유익한 조절제로서 카르니틴의 유익한 효과에 대한 실험적 증거가 증가함에 따라 카르니틴이 CIAKI에서 신장 보호 효과를 발휘할 수 있는 가능성을 탐구하고 싶습니다.

가설 2: 실험 연구에서 신장 손상을 약화시키는 데 사용된 또 다른 새로운 상승 전략은 phosphodiesterase type 5(PDE5) 억제제의 사용입니다[77, 78]. PDE5 억제제는 발기 부전 및 폐 고혈압에 대해 FDA의 승인을 받았습니다. 후자는 부분적인 일측성 요관 폐쇄에 노출된 신세뇨관 세포에 상당한 항아폽토시스 효과를 발휘하는 것으로 밝혀졌습니다[79]. PDE5 억제의 생리적 과정의 일부는 산화질소(NO)의 방출과 관련이 있습니다. Brandoet al. 주로 고혈압을 약화시키고 신장 질환의 진행을 지연시켜 만성 신장 손상을 예방하고 개선하는 것과 포스포디에스테라제 억제제에 의한 사이클릭 3,5 구아노신 모노포스페이트(cGMP)의 가용 풀 증가를 연결했습니다[80]. 또한 PDE 5 억제제는 신독성을 개선할 수 있는 것으로 입증되었습니다. Noami H. et al. 선택적 PDE5 억제제인 ​​FR226807은 cGMP 함량을 추가로 증가시키면서 사이클로스포린 A 신독성을 개선한다는 것을 보여주었습니다[81]. 이러한 관찰은 조영제 유발 신장 손상과 관련이 있을 수 있으며 PDE5 억제가 이 임상적 실체에 대한 잠재적인 치료적 접근 방식임을 시사합니다.

요컨대 CIAKI는 흔한 의원성 질환입니다. CIAKI에 대해 제안된 최신 치료법은 부분적으로 효과적이며 아직 식품의약국(FDA)의 승인을 받지 못했습니다. CIAKI에 대한 효과적인 신장 보호 약물의 부족은 추가 신약뿐만 아니라 CIAKI 병태생리학을 명확히 할 수 있는 새로운 전략에 대한 필요성을 강조합니다. 우리가 아는 한, CIAKI 예방에 대한 카르니틴 및 PDE5 억제제의 잠재적인 유익한 효과는 지금까지 조사되지 않았습니다.