Nefroprotectieve effecten van carnitine en (PDE5) remmer tegen door contrastmedia geïnduceerde nefropathie (CMN)

Hypothese 1: Meer studies richten zich nu op strategieën om weefsel mitochondriën te behouden en vervolgens om de normale orgaanfunctie te behouden [62]. Een van deze strategieën is het gebruik van Carnitine. Carnitine werd voor het eerst beschreven in het begin van de 20e eeuw. Bij mensen wordt 75% van carnitine verkregen uit voeding [63], terwijl de rest wordt gesynthetiseerd uit twee essentiële aminozuren, lysine en methionine in de nieren, lever en hersenen [64]. Carnitine transporteert langketenige acylgroepen van vetzuren naar de mitochondriale matrix, zodat ze door β-oxidatie kunnen worden afgebroken tot acytl-co-enzym-A om een ​​energiebalans te verkrijgen over de celmembranen van weefsels die een groot deel van hun energie halen uit vetzuuroxidatie zoals hart- en skeletspieren [66,67].

De plasmaconcentratie van vrij carnitine is in dynamisch evenwicht met acylcarnitines, waarbij de verhouding acyl tot vrij carnitine van ≤ 0,4 als normaal wordt beschouwd [65], maar bij uremische patiënten is dit evenwicht verstoord en deze verhouding is veranderd vanwege een grotere hoeveelheid vrij carnitine wordt veresterd tot acyl-carnitine om de overmaat aan acylgroepen te "bufferen", waarbij het gebonden CoA wordt gemoduleerd tot vrij CoA [68]. Dit kan verschillende metabole stoornissen op cellulair niveau veroorzaken, waaronder verminderde mitochondriale vetzuuroxidatie en energieproductie, accumulatie van toxische acylgroepen en remming van sleutelenzymen van de metabole route [69]. Deze metabole afwijkingen kunnen leiden tot de verschillende klinische veranderingen die vaak bij deze patiënten worden waargenomen, zoals spierzwakte en myopathie, verlies van lichaamseiwit en cachexie, insulineresistentie en glucose-intolerantie, plasmalipidenafwijkingen, anemie die ongevoelig is voor behandeling met erytropoëtine (EPO), cardiomyopathie en intradialytische symptomen [70,71,72]. De onevenwichtige verhouding acyl/vrij carnitine kan dus het hogere risico van patiënten met chronisch nierfalen op CIAKI verklaren. Carnitine-suppletie kan echter bijdragen aan de regeneratie van gesekwestreerd vrij CoA en het handhaven van normale metabolische processen [66,67].

Experimentele studies tonen aan dat L-propionylcarnitine, een propionylester van L-carnitine, in staat was om door ciclosporine (immunosuppressivum na orgaantransplantatie) geïnduceerde acute nefrotoxiciteit te voorkomen, de lipideperoxidatie te verminderen en de bloeddruk aanzienlijk te verlagen. L-propionylcarnitine voorkwam de afname van de creatinineklaring bij chronisch behandelde dieren met ciclosporine [73]. Patiënten behandeld met carnitine vertoonden verbeterde fysieke prestaties en behandelingsgerelateerde chronische vermoeidheid, hart- en vaatziekten, kanker, diabetes en andere chronische syndromen, veroorzaakt door verminderde carnitineproductie bij nieraandoeningen [36-38]. In het laatste decennium zijn er steeds meer rapporten die het heilzame gebruik van carnitine beschrijven voor een beter energiemetabolisme (mitochondriaal metabolisme). Carnitine verhoogt het albumine- en eiwitgehalte, herstelt de antioxiderende afweer en verbetert de voedingsstatus, hart-, vasculaire gladde spieren en spierfunctie [39-42]. Het gepostuleerde gunstige effect van carnitinebehandeling is door lipiden te richten op oxidatie en ATP-productie. Een ander mogelijk beschermend effect van carnitine op door contrastmiddelen veroorzaakte laesies is het vermogen om de ontwikkeling van oxidatieve stress en het genereren van vrije radicalen te onderdrukken [74]. Vrije radicalen, en in het bijzonder hydroxylradicaal, leiden tot lipideperoxidatie van celmembranen, waardoor de fosfolipiden worden afgebroken, wat resulteert in een verhoogde productie van renale vasoconstrictoren [75].

Benadrukt moet worden dat carnitine beschikbaar is als medicijn en is goedgekeurd door de FDA voor de behandeling van secundaire deficiëntie als gevolg van stofwisselingsziekten. Intraveneuze toediening van carnitine is veilig en de farmacokinetiek ervan kan worden geanalyseerd door het niveau vóór de dosis in het plasma te kennen [76]. Verder, na intraveneuze toediening van een enkelvoudige dosis (0,5 g) acetyl-L-carnitine, is het snel, maar niet volledig gehydrolyseerd, en keren de acetyl-L-carnitine- en L-carnitineconcentraties binnen 12 uur terug naar de basislijn. Zelfs in hoge doseringen; intraveneuze doses tot 300 mg/kg zijn toegediend zonder duidelijke toxiciteit. De meest gemelde bijwerkingen zijn echter gering en niet-ernstig, waaronder gastritis, diarree en lichaamsgeur.

De heilzame carnitinevoorraden zijn de afgelopen 20 jaar uitgebreid geëvalueerd bij dieren en mensen. Als gevolg hiervan hebben verschillende experts al geprobeerd het klinische bewijsmateriaal ter ondersteuning van het therapeutisch gebruik ervan te herzien. Naast het licht van de groeiende experimentele bewijzen voor de gunstige effecten van carnitine als een antioxidant en als een gunstige modulator van het mitochondriale energieverbruik, is het verleidelijk om de mogelijkheid te onderzoeken dat carnitine nefroprotectieve effecten kan uitoefenen bij CIAKI.

Hypothese 2: Een andere nieuwe ophogingsstrategie die is gebruikt bij het verminderen van nierbeschadiging in experimentele studies is het gebruik van fosfodiësterase type 5 (PDE5)-remmers [77, 78]. PDE5-remmers zijn door de FDA goedgekeurd voor erectiestoornissen en pulmonale hypertensie. Van deze laatste is gevonden dat ze een significant anti-apoptotisch effect hebben op niertubulaire cellen die zijn blootgesteld aan gedeeltelijke unilaterale ureterobstructie [79]. Een deel van het fysiologische proces van PDE5-remming omvat de afgifte van stikstofmonoxide (NO). Brando et al. koppelde de toename van de beschikbare pool van cyclisch 3,5-guanosinemonofosfaat (cGMP) door fosfodiësteraseremmers aan preventie en verbetering van chronische nierbeschadiging, voornamelijk door hypertensie te verminderen en de progressie van nierziekte te vertragen [80]. Bovendien is aangetoond dat een PDE 5-remmer nefrotoxiciteit kan verbeteren. Noami H. et al. hebben aangetoond dat FR226807, een selectieve PDE5-remmer, cyclosporine A-nefrotoxiciteit verbetert met verdere toename van het cGMP-gehalte [81]. Deze waarnemingen kunnen relevant zijn voor door contrastmiddelen geïnduceerde nierbeschadiging en suggereren PDE5-remming als een potentiële therapeutische benadering van deze klinische entiteit.

Kortom, CIAKI is een veel voorkomende iatrogeen. Tot op heden zijn de voorgestelde behandelingen voor CIAKI gedeeltelijk effectief en nog niet goedgekeurd door de Food and Drug Administration. Het ontbreken van een effectief nefroprotectief geneesmiddel voor CIAKI benadrukt de behoefte aan niet alleen aanvullende nieuwe geneesmiddelen, maar ook aan nieuwe strategieën die ook de CIAKI-pathofysiologie zouden kunnen verhelderen. Voor zover ons bekend is het potentieel gunstige effect van carnitine en PDE5-remmers op de preventie van CIAKI tot nu toe niet onderzocht.