Nephroprotektive Wirkungen von Carnitin und (PDE5)-Hemmer gegen Kontrastmittel-induzierte Nephropathie (CMN)

Hypothese 1: Weitere Studien konzentrieren sich jetzt auf Strategien zum Erhalt von Gewebemitochondrien und anschließend zur Aufrechterhaltung einer normalen Organfunktion [62]. Eine dieser Strategien ist die Verwendung von Carnitin. Carnitin wurde erstmals in den frühen Anfängen des 20. Jahrhunderts beschrieben. Beim Menschen werden 75 % des Carnitins aus der Nahrung gewonnen [63], während der Rest aus zwei essentiellen Aminosäuren, Lysin und Methionin, in Niere, Leber und Gehirn synthetisiert wird [64]. Carnitin transportiert langkettige Acylgruppen von Fettsäuren in die mitochondriale Matrix, sodass sie durch β-Oxidation zu Acytl-Coenzym-A abgebaut werden können, um ein Energiegleichgewicht über die Zellmembranen von Geweben zu erhalten, die einen Großteil ihrer Energie aus der Fettsäureoxidation beziehen wie Herz- und Skelettmuskeln [66,67].

Die Plasmakonzentration von freiem Carnitin befindet sich in einem dynamischen Gleichgewicht mit Acylcarnitinen, wobei das Verhältnis von Acyl zu freiem Carnitin von ≤ 0,4 als normal angesehen wird [65], jedoch ist dieses Gleichgewicht bei Patienten mit Urämie gestört und dieses Verhältnis wird aufgrund einer größeren Menge verändert freies Carnitin wird zu Acyl-Carnitin verestert, um den Überschuss an Acylgruppen zu „puffern“, wodurch das gebundene CoA zu freiem CoA moduliert wird [68]. Dies kann mehrere Stoffwechselstörungen auf zellulärer Ebene verursachen, einschließlich einer beeinträchtigten mitochondrialen Fettsäureoxidation und Energieproduktion, einer Akkumulation toxischer Acyleinheiten und einer Hemmung von Schlüsselenzymen des Stoffwechselwegs [69]. Diese Stoffwechselanomalien können zu verschiedenen klinischen Veränderungen führen, die bei diesen Patienten häufig beobachtet werden, wie Muskelschwäche und Myopathie, Verlust von Körperprotein und Kachexie, Insulinresistenz und Glukoseintoleranz, Plasmalipidanomalien, Anämie, die auf die Behandlung mit Erythropoietin (EPO) nicht anspricht, Kardiomyopathie und intradialytische Symptome [70,71,72]. Somit kann das unausgewogene Verhältnis von Acyl/freiem Carnitin das höhere Risiko von Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz gegenüber CIAKI erklären. Eine Carnitin-Supplementierung kann jedoch zur Regeneration von sequestriertem freiem CoA und zur Aufrechterhaltung normaler Stoffwechselprozesse beitragen [66,67].

Experimentelle Studien zeigen, dass L-Propionylcarnitin, ein Propionylester von L-Carnitin, in der Lage war, die durch Cyclosporin (Immunsuppressivum nach Organtransplantation) induzierte akute Nephrotoxizität zu verhindern, die Lipidperoxidation zu reduzieren und den Blutdruck signifikant zu senken. L-Propionylcarnitin verhinderte die Abnahme der Kreatinin-Clearance bei chronisch mit Cyclosporin behandelten Tieren [73]. Mit Carnitin behandelte Patienten zeigten eine verbesserte körperliche Leistungsfähigkeit und behandlungsbedingte chronische Müdigkeit, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Krebs, Diabetes und andere chronische Syndrome, die durch eine beeinträchtigte Carnitinproduktion bei Nierenerkrankungen verursacht wurden [36-38]. Im letzten Jahrzehnt gibt es vermehrt Berichte, die den vorteilhaften Einsatz von Carnitin für einen besseren Energiestoffwechsel (Mitochondrienstoffwechsel) beschreiben. Carnitin erhöht den Albumin- und Proteinspiegel, stellt die antioxidative Abwehr wieder her und verbessert den Ernährungszustand, das Herz, die glatte Gefäßmuskulatur und die Muskelfunktion [39-42]. Die postulierte vorteilhafte Wirkung der Carnitinbehandlung besteht darin, Lipide in Richtung Oxidation und ATP-Produktion zu lenken. Eine weitere mögliche Schutzwirkung von Carnitin auf kontrastmittelinduzierte Läsionen ist seine Fähigkeit, die Entwicklung von oxidativem Stress und die Bildung freier Radikale zu unterdrücken [74]. Freie Radikale und insbesondere Hydroxylradikale führen zu einer Lipidperoxidation von Zellmembranen, was zu einem Abbau von Phospholipiden führt, was zu einer erhöhten Produktion von renalen Vasokonstriktoren führt [75].

Hervorzuheben ist, dass Carnitin als Medikament erhältlich und von der FDA zur Behandlung von sekundären Mangelerscheinungen aufgrund von Stoffwechselerkrankungen zugelassen ist. Die intravenöse Verabreichung von Carnitin ist sicher, und seine Pharmakokinetik kann allein durch die Kenntnis des Plasmaspiegels vor der Dosis analysiert werden [76]. Ferner wird nach intravenöser Verabreichung einer Einzeldosis (0,5 g) Acetyl-L-Carnitin schnell, aber nicht vollständig hydrolysiert, und die Acetyl-L-Carnitin- und L-Carnitin-Konzentrationen kehren innerhalb von 12 Stunden auf die Grundlinie zurück. Auch in hohen Dosen; intravenöse Dosen von bis zu 300 mg/kg wurden ohne offensichtliche Toxizität verabreicht. Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen sind jedoch wenige und nicht schwerwiegend, einschließlich Gastritis, Durchfall und Körpergeruch.

Die vorteilhafte Carnitinversorgung wurde in den letzten 20 Jahren bei Tieren und Menschen ausgiebig evaluiert. Infolgedessen haben mehrere Experten bereits versucht, die klinischen Beweise für die therapeutische Verwendung zu revidieren. Zusätzlich zu den wachsenden experimentellen Beweisen für die vorteilhaften Wirkungen von Carnitin als Antioxidans und als vorteilhafter Modulator des mitochondrialen Energieverbrauchs ist es verlockend, die Möglichkeit zu untersuchen, dass Carnitin nephroprotektive Wirkungen bei CIAKI ausüben kann.

Hypothese 2: Eine weitere neue Auftriebsstrategie, die in experimentellen Studien zur Abschwächung von Nierenschäden verwendet wurde, ist die Verwendung von Phosphodiesterase Typ 5 (PDE5)-Hemmern [77, 78]. PDE5-Hemmer sind von der FDA für erektile Dysfunktion und pulmonale Hypertonie zugelassen. Es wurde festgestellt, dass letztere eine signifikante antiapoptotische Wirkung auf tubuläre Nierenzellen ausüben, die einer partiellen einseitigen Ureterobstruktion ausgesetzt sind [79]. Ein Teil des physiologischen Prozesses der PDE5-Hemmung beinhaltet die Freisetzung von Stickstoffmonoxid (NO). Brandoet al. verknüpften die Zunahme des verfügbaren Pools von zyklischem 3,5-Guanosinmonophosphat (cGMP) durch Phosphodiesterase-Inhibitoren mit der Prävention und Linderung chronischer Nierenschäden, hauptsächlich durch Abschwächung des Bluthochdrucks und Verzögerung des Fortschreitens der Nierenerkrankung [80]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass ein PDE-5-Inhibitor in der Lage ist, die Nephrotoxizität zu verbessern. Noami H. et al. haben gezeigt, dass FR226807, ein selektiver PDE5-Inhibitor, die Nephrotoxizität von Cyclosporin A mit weiteren Erhöhungen des cGMP-Gehalts verbessert [81]. Diese Beobachtungen können für kontrastmittelinduzierte Nierenschäden relevant sein und legen eine PDE5-Hemmung als potenziellen therapeutischen Ansatz für diese klinische Entität nahe.

Zusammenfassend ist CIAKI eine häufige iatrogene Erkrankung. Bis heute sind die vorgeschlagenen Behandlungen für CIAKI teilweise wirksam und wurden noch nicht von der Food and Drug Administration zugelassen. Der Mangel an wirksamen nephroprotektiven Medikamenten für CIAKI unterstreicht die Notwendigkeit nicht nur für zusätzliche neue Medikamente, sondern auch für neue Strategien, die auch die CIAKI-Pathophysiologie klären könnten. Nach unserem besten Wissen wurde die potenziell vorteilhafte Wirkung von Carnitin und PDE5-Hemmern auf die CIAKI-Prävention bisher nicht untersucht.