Nefroprotektivní účinky karnitinu a (PDE5) inhibitoru proti nefropatii vyvolané kontrastními médii (CMN)

Hypotéza 1: Více studií se nyní zaměřuje na strategie k zachování tkáňových mitochondrií a následně k udržení normální funkce orgánů [62]. Jednou z těchto strategií je použití karnitinu. Karnitin byl poprvé popsán na počátku 20. století. U lidí se 75 % karnitinu získává ze stravy [63], zatímco zbytek je syntetizován ze dvou esenciálních aminokyselin, lysinu a methioninu v ledvinách, játrech a mozku [64]. Karnitin transportuje acylové skupiny s dlouhým řetězcem z mastných kyselin do mitochondriální matrice, takže mohou být štěpeny β-oxidací na acytl-koenzym-A, aby se dosáhlo energetické rovnováhy napříč buněčnými membránami tkání, které získávají většinu své energie z oxidace mastných kyselin. jako jsou srdeční a kosterní svaly [66,67].

Plazmatická koncentrace volného karnitinu je v dynamické rovnováze s acylkarnitiny, přičemž poměr acylu k volnému karnitinu ≤ 0,4 je považován za normální [65], avšak u uremických pacientů je tato rovnováha narušena a tento poměr se mění kvůli většímu množství volný karnitin je esterifikován na acyl-karnitin, aby „tlumil“ přebytek acylových skupin a moduloval navázaný CoA na volný CoA [68]. To může způsobit několik metabolických poruch na buněčné úrovni, včetně zhoršené mitochondriální oxidace mastných kyselin a produkce energie, akumulace toxických acylových skupin a inhibice klíčových enzymů metabolické dráhy [69]. Tyto metabolické abnormality mohou vést k několika klinickým změnám často pozorovaným u těchto pacientů, jako je svalová slabost a myopatie, ztráta tělesných bílkovin a kachexie, inzulínová rezistence a intolerance glukózy, abnormality plazmatických lipidů, anémie refrakterní na léčbu erytropoetinem (EPO), kardiomyopatie a intradialytické symptomy [70,71,72]. Nevyvážený poměr acyl/volný karnitin tedy může vysvětlit vyšší riziko CIAKI u pacientů s chronickým selháním ledvin. Suplementace karnitinu však může přispět k regeneraci sekvestrovaného volného CoA ak udržení normálních metabolických procesů [66,67].

Experimentální studie ukazují, že L-propionylkarnitin, propionylester L-karnitinu, byl schopen zabránit akutní nefrotoxicitě vyvolané cyklosporinem (imunosupresivní látka po transplantaci orgánu), snižoval peroxidaci lipidů a významně snižoval krevní tlak. L-propionylkarnitin zabránil poklesu clearance kreatininu u zvířat chronicky léčených cyklosporinem [73]. Pacienti léčení karnitinem vykazovali zlepšenou fyzickou výkonnost a chronickou únavu související s léčbou, kardiovaskulární onemocnění, rakovinu, cukrovku a další chronické syndromy způsobené poruchou produkce karnitinu při onemocnění ledvin [36–38]. V posledním desetiletí přibývá zpráv popisujících prospěšné využití karnitinu pro lepší energetický metabolismus (mitochondriální metabolismus). Karnitin zvyšuje hladinu albuminu a proteinů, obnovuje antioxidační obranu a zlepšuje nutriční stav, srdeční činnost, hladké svalstvo cév a svalovou funkci [39–42]. Předpokládaný příznivý účinek léčby karnitinem spočívá v nasměrování lipidů k ​​oxidaci a produkci ATP. Dalším možným ochranným účinkem karnitinu na léze vyvolané kontrastními látkami je jeho schopnost potlačit rozvoj oxidačního stresu a tvorbu volných radikálů [74]. Volné radikály, a zejména hydroxylové radikály, vedou k peroxidaci lipidů buněčných membrán, což způsobuje degradaci fosfolipidů, což vede ke zvýšené produkci renálních vazokonstriktorů [75].

Je třeba zdůraznit, že karnitin je dostupný jako lék a je schválen FDA pro léčbu sekundárního nedostatku v důsledku metabolických onemocnění. Intravenózní podání karnitinu je bezpečné a jeho farmakokinetiku lze analyzovat pouze na základě znalosti hladiny v plazmě před podáním dávky [76]. Dále, po jednorázovém intravenózním podání (0,5 g) acetyl-L-karnitinu se jeho koncentrace rychle, ale ne zcela hydrolyzuje, a koncentrace acetyl-L-karnitinu a L-karnitinu se vrátí na výchozí hodnoty během 12 hodin. I ve vysokých dávkách; byly podávány intravenózní dávky až 300 mg/kg bez zjevné toxicity. Nejčastěji hlášené nežádoucí účinky jsou však málo a nejsou závažné, včetně gastritidy, průjmu a tělesného pachu.

Prospěšné zásoby karnitinu byly v posledních 20 letech rozsáhle hodnoceny u zvířat a lidí. V důsledku toho se již několik odborníků zaměřilo na revizi klinických důkazů podporujících jeho terapeutické použití. Kromě rostoucích experimentálních důkazů o prospěšných účincích karnitinu jako antioxidantu a jako prospěšného modulátoru mitochondriálního energetického výdeje je lákavé prozkoumat možnost, že karnitin může mít nefroprotektivní účinky u CIAKI.

Hypotéza 2: Další novou strategií zvyšování, která byla použita při zmírňování poškození ledvin v experimentálních studiích, je použití inhibitorů fosfodiesterázy typu 5 (PDE5) [77, 78]. Inhibitory PDE5 jsou schváleny FDA pro erektilní dysfunkci a plicní hypertenzi. U posledně jmenovaných bylo zjištěno, že mají významný antiapoptotický účinek na renální tubulární buňky vystavené částečné unilaterální ureterální obstrukci [79]. Část fyziologického procesu inhibice PDE5 zahrnuje uvolňování oxidu dusnatého (NO). Brando a kol. spojoval zvýšení dostupné zásoby cyklického 3,5 guanosinmonofosfátu (cGMP) inhibitory fosfodiesteráz s prevencí a zmírněním chronického poškození ledvin, zejména zmírněním hypertenze a zpomalením progrese renálního onemocnění [80]. Dále bylo prokázáno, že inhibitor PDE 5 je schopen zlepšit nefrotoxicitu. Noami H. a kol. prokázali, že FR226807, selektivní inhibitor PDE5, zlepšuje nefrotoxicitu cyklosporinu A s dalším zvýšením obsahu cGMP [81]. Tato pozorování mohou být relevantní pro poškození ledvin vyvolané kontrastními látkami a naznačují inhibici PDE5 jako potenciální terapeutický přístup k této klinické jednotce.

Stručně řečeno, CIAKI je běžný iatrogenní. Doposud navrhovaná léčba CIAKI je částečně účinná a dosud nebyla schválena Food and Drug Administration. Nedostatek účinného nefroprotektivního léku pro CIAKI zdůrazňuje potřebu nejen dalších nových léků, ale také nových strategií, které by také mohly objasnit patofyziologii CIAKI. Pokud je nám známo, potenciálně příznivý účinek karnitinu a inhibitorů PDE5 na prevenci CIAKI nebyl dosud zkoumán.