Nefroprotekcyjne działanie karnityny i (PDE5) czynnika hamującego przeciw nefropatii wywołanej środkami kontrastowymi (CMN)

Hipoteza 1: Więcej badań koncentruje się obecnie na strategiach zachowania mitochondriów tkankowych, a następnie na utrzymaniu prawidłowego funkcjonowania narządów [62]. Jedną z tych strategii jest stosowanie karnityny. Karnityna została po raz pierwszy opisana na początku XX wieku. U ludzi 75% karnityny pochodzi z diety [63], podczas gdy reszta jest syntetyzowana z dwóch niezbędnych aminokwasów, lizyny i metioniny w nerkach, wątrobie i mózgu [64]. Karnityna transportuje długołańcuchowe grupy acylowe z kwasów tłuszczowych do macierzy mitochondrialnej, dzięki czemu można je rozłożyć poprzez β-utlenianie do acylo-koenzymu-A, aby uzyskać równowagę energetyczną w błonach komórkowych tkanek, które czerpią większość swojej energii z utleniania kwasów tłuszczowych takich jak mięśnie sercowe i szkieletowe [66,67].

Stężenie wolnej karnityny w osoczu pozostaje w dynamicznej równowadze z acylokarnitynami, przy czym stosunek acylu do wolnej karnityny ≤ 0,4 uważa się za prawidłowy [65], jednak u pacjentów z mocznicą równowaga ta jest zaburzona, a stosunek ten jest zmieniony z powodu większej ilości wolna karnityna jest estryfikowana do acylo-karnityny w celu „buforowania” nadmiaru grup acylowych, modulując związany CoA do wolnego CoA [68]. Może to powodować szereg zaburzeń metabolicznych na poziomie komórkowym, w tym upośledzenie mitochondrialnego utleniania kwasów tłuszczowych i produkcji energii, gromadzenie toksycznych ugrupowań acylowych oraz hamowanie kluczowych enzymów szlaku metabolicznego [69]. Te nieprawidłowości metaboliczne mogą prowadzić do kilku zmian klinicznych często obserwowanych u tych pacjentów, takich jak osłabienie mięśni i miopatia, utrata białka w organizmie i wyniszczenie, insulinooporność i nietolerancja glukozy, zaburzenia lipidowe w osoczu, niedokrwistość oporna na leczenie erytropoetyną (EPO), kardiomiopatia i objawy śróddializacyjne [70,71,72]. Zatem niezrównoważony stosunek acylu do wolnej karnityny może wyjaśniać wyższe ryzyko pacjentów z przewlekłą niewydolnością nerek dla CIAKI. Jednak suplementacja karnityną może przyczynić się do regeneracji sekwestrowanego wolnego CoA i utrzymania prawidłowych procesów metabolicznych [66,67].

Badania eksperymentalne wykazały, że L-propionylokarnityna, ester propionylowy L-karnityny, była zdolna do zapobiegania ostrej nefrotoksyczności wywołanej przez cyklosporynę (środek immunosupresyjny po przeszczepach narządów), zmniejszając peroksydację lipidów i znacząco obniżając ciśnienie krwi. L-propionylokarnityna zapobiegała spadkowi klirensu kreatyniny u zwierząt przewlekle leczonych cyklosporyną [73]. Pacjenci leczeni karnityną wykazywali lepszą sprawność fizyczną i związane z leczeniem chroniczne zmęczenie, choroby sercowo-naczyniowe, raka, cukrzycę i inne przewlekłe zespoły spowodowane upośledzoną produkcją karnityny w chorobie nerek [36-38]. W ostatniej dekadzie pojawia się coraz więcej doniesień opisujących korzystne wykorzystanie karnityny dla lepszego metabolizmu energetycznego (metabolizmu mitochondrialnego). Karnityna zwiększa poziom albumin i białek, przywraca obronę antyoksydacyjną i poprawia stan odżywienia, serce, mięśnie gładkie naczyń i funkcje mięśni [39-42]. Postulowanym korzystnym efektem kuracji karnityną jest kierowanie lipidów w kierunku utleniania i produkcji ATP. Innym możliwym ochronnym działaniem karnityny na zmiany wywołane środkami kontrastowymi jest jej zdolność do hamowania rozwoju stresu oksydacyjnego i wytwarzania wolnych rodników [74]. Wolne rodniki, a zwłaszcza rodnik hydroksylowy, prowadzą do peroksydacji lipidów błon komórkowych, powodując degradację fosfolipidów, co skutkuje zwiększoną produkcją zwężających naczynia nerkowe [75].

Należy podkreślić, że karnityna jest dostępna jako lek i jest zatwierdzona przez FDA do leczenia wtórnego niedoboru w przebiegu chorób metabolicznych. Dożylne podanie karnityny jest bezpieczne, a jej farmakokinetykę można przeanalizować, znając poziom przed podaniem w osoczu [76]. Ponadto, po dożylnym podaniu pojedynczej dawki (0,5 g) acetylo-L-karnityny następuje jej szybka, ale nie całkowita hydrolizacja, a stężenia acetylo-L-karnityny i L-karnityny powracają do wartości wyjściowych w ciągu 12 godzin. Nawet w dużych dawkach; dawki dożylne sięgające 300 mg/kg były podawane bez widocznej toksyczności. Jednak najczęściej zgłaszane działania niepożądane są nieliczne i nie są poważne, w tym zapalenie błony śluzowej żołądka, biegunka i zapach ciała.

Korzystne zapasy karnityny zostały szeroko ocenione na zwierzętach i ludziach w ciągu ostatnich 20 lat. W rezultacie kilku ekspertów już dążyło do rewizji dowodów klinicznych potwierdzających jego zastosowanie terapeutyczne. Oprócz coraz większej liczby dowodów eksperymentalnych na korzystny wpływ karnityny jako przeciwutleniacza i korzystnego modulatora mitochondrialnego wydatku energetycznego, kuszące jest zbadanie możliwości, że karnityna może wywierać działanie ochronne na nerki w przypadku CIAKI.

Hipoteza 2: Inną nową strategią pobudzania, która została zastosowana w łagodzeniu uszkodzenia nerek w badaniach eksperymentalnych, jest zastosowanie inhibitorów fosfodiesterazy typu 5 (PDE5) [77, 78]. Inhibitory PDE5 są zatwierdzone przez FDA do leczenia zaburzeń erekcji i nadciśnienia płucnego. Stwierdzono, że te ostatnie wywierają istotny efekt antyapoptotyczny na komórki kanalików nerkowych narażone na częściową jednostronną niedrożność moczowodu [79]. Część fizjologicznego procesu hamowania PDE5 obejmuje uwalnianie tlenku azotu (NO). Brando i in. powiązali zwiększenie dostępnej puli cyklicznego 3,5-guanozynomonofosforanu (cGMP) przez inhibitory fosfodiesterazy z zapobieganiem i łagodzeniem przewlekłego uszkodzenia nerek, głównie poprzez zmniejszenie nadciśnienia tętniczego i opóźnienie postępu choroby nerek [80]. Ponadto wykazano, że inhibitor PDE 5 jest w stanie złagodzić nefrotoksyczność. Noami H. i in. wykazali, że FR226807, selektywny inhibitor PDE5, łagodzi nefrotoksyczność cyklosporyny A przy dalszym wzroście zawartości cGMP [81]. Obserwacje te mogą mieć znaczenie dla uszkodzenia nerek wywołanego przez środek kontrastowy i sugerują hamowanie PDE5 jako potencjalne podejście terapeutyczne do tej jednostki klinicznej.

Podsumowując, CIAKI jest powszechnym jatrogenem. Dotychczas proponowane metody leczenia CIAKI są częściowo skuteczne i nie zostały jeszcze zatwierdzone przez Food and Drug Administration. Brak skutecznego leku nefroprotekcyjnego dla CIAKI podkreśla potrzebę nie tylko dodatkowych nowych leków, ale także nowych strategii, które mogłyby również wyjaśnić patofizjologię CIAKI. Według naszej najlepszej wiedzy, jak dotąd nie zbadano potencjalnie korzystnego wpływu karnityny i inhibitorów PDE5 na profilaktykę CIAKI.