Efeitos nefroprotetores da carnitina e do agente inibidor (PDE5) contra a nefropatia induzida por meio de contraste (CMN)

Hipótese 1: Mais estudos estão se concentrando agora em estratégias para preservar as mitocôndrias teciduais e, subsequentemente, manter o funcionamento normal dos órgãos [62]. Uma dessas estratégias é o uso da Carnitina. A carnitina foi descrita pela primeira vez no início do século XX. Em humanos, 75% da carnitina é obtida da dieta [63], enquanto o restante é sintetizado a partir de dois aminoácidos essenciais, lisina e metionina, nos rins, fígado e cérebro [64]. A carnitina transporta grupos acil de cadeia longa de ácidos graxos para a matriz mitocondrial, para que possam ser decompostos por meio de β-oxidação em acitil-coenzima-A para obter balanço energético através das membranas celulares de tecidos que derivam grande parte de sua energia da oxidação de ácidos graxos como músculos cardíacos e esqueléticos [66,67].

A concentração plasmática de carnitina livre está em equilíbrio dinâmico com as acilcarnitinas, sendo considerada normal a relação acil/carnitina livre ≤ 0,4 a carnitina livre é esterificada em acil-carnitina para "tamponar" o excesso de grupos acil, modulando a CoA ligada a CoA livre [68]. Isso pode causar vários distúrbios metabólicos no nível celular, incluindo oxidação de ácidos graxos mitocondriais prejudicada e produção de energia, acúmulo de porções acil tóxicas e inibição de enzimas-chave da via metabólica [69]. Essas anormalidades metabólicas podem levar às diversas alterações clínicas frequentemente observadas nesses pacientes, como fraqueza muscular e miopatia, perda de proteína corporal e caquexia, resistência à insulina e intolerância à glicose, anormalidades lipídicas plasmáticas, anemia refratária ao tratamento com eritropoetina (EPO), cardiomiopatia , e sintomas intradialíticos [70,71,72]. Assim, o desequilíbrio na relação acil/carnitina livre pode explicar o maior risco de pacientes com insuficiência renal crônica para CIAKI. No entanto, a suplementação de carnitina pode contribuir para a regeneração da CoA livre sequestrada e para manter os processos metabólicos normais [66,67].

Estudos experimentais mostram que a L-propionilcarnitina, um éster propionílico da L-carnitina, foi capaz de prevenir a nefrotoxicidade aguda induzida pela ciclosporina (agente imunossupressor após transplante de órgãos), reduzindo a peroxidação lipídica e diminuindo significativamente a pressão arterial. A L-propionilcarnitina impediu o declínio na depuração de creatinina em animais tratados cronicamente com ciclosporina [73]. Os pacientes tratados com carnitina apresentaram melhor desempenho físico e fadiga crônica relacionada ao tratamento, doenças cardiovasculares, câncer, diabetes e outras síndromes crônicas, causadas pela produção prejudicada de carnitina na doença renal [36-38]. Na última década, há relatos crescentes descrevendo o uso benéfico da carnitina para um melhor metabolismo energético (metabolismo mitocondrial). A carnitina aumenta os níveis de albumina e proteína, restaura as defesas antioxidantes e melhora o estado nutricional, cardíaco, músculo liso vascular e função muscular [39-42]. O efeito benéfico postulado do tratamento com carnitina é direcionar os lipídios para a oxidação e produção de ATP. Outro possível efeito protetor da carnitina nas lesões induzidas pelo meio de contraste é sua capacidade de suprimir o desenvolvimento do estresse oxidativo e a geração de radicais livres [74]. Os radicais livres, e em particular o radical hidroxila, levam à peroxidação lipídica das membranas celulares, causando degradação dos fosfolipídios, resultando no aumento da produção de vasoconstritores renais [75].

Deve-se enfatizar que a carnitina está disponível como medicamento e é aprovada pelo FDA para o tratamento de deficiência secundária devido a doenças metabólicas. A administração intravenosa de carnitina é segura e sua farmacocinética pode ser analisada apenas conhecendo o nível pré-dose no plasma [76]. Além disso, após administração intravenosa de dose única de (0,5 g) de acetil-L-carnitina, ela é rapidamente, mas não completamente hidrolisada, e as concentrações de acetil-L-carnitina e L-carnitina retornam à linha de base em 12 horas. Mesmo em altas doses; doses intravenosas de até 300 mg/kg foram administradas sem toxicidade aparente. No entanto, os efeitos adversos mais comumente relatados são poucos e não graves, incluindo gastrite, diarreia e odor corporal.

Os suprimentos benéficos de carnitina foram extensivamente avaliados em animais e humanos durante os últimos 20 anos. Como resultado, vários especialistas já têm como objetivo revisar as evidências clínicas que suportam seu uso terapêutico. Além das crescentes evidências experimentais dos efeitos benéficos da carnitina como antioxidante e como modulador benéfico do gasto energético mitocondrial, é tentador explorar a possibilidade de que a carnitina possa exercer efeitos nefroprotetores na CIAKI.

Hipótese 2: Outra nova estratégia de aumento que tem sido usada na atenuação da lesão renal em estudos experimentais é o uso de agentes inibidores da fosfodiesterase tipo 5 (PDE5) [77, 78]. Os inibidores da PDE5 são aprovados pelo FDA para disfunção erétil e hipertensão pulmonar. Verificou-se que estes últimos exercem um efeito antiapoptótico significativo nas células tubulares renais expostas à obstrução ureteral unilateral parcial [79]. Parte do processo fisiológico de inibição da PDE5 envolve a liberação de óxido nítrico (NO). Brando et ai. relacionaram o aumento no pool disponível de monofosfato de 3,5 guanosina cíclico (cGMP) por inibidores de fosfodiesterases à prevenção e melhora do dano renal crônico principalmente por atenuar a hipertensão e retardar a progressão da doença renal [80]. Além disso, um inibidor de PDE 5 demonstrou ser capaz de melhorar a nefrotoxicidade. Noami H. et al. mostraram que FR226807, um inibidor seletivo de PDE5, melhora a nefrotoxicidade da ciclosporina A com aumentos adicionais no conteúdo de cGMP [81]. Estas observações podem ser relevantes para a lesão renal induzida por meios de contraste e sugerem a inibição de PDE5 como uma abordagem terapêutica potencial para esta entidade clínica.

Em suma, CIAKI é uma iatrogenia comum. Até o momento, os tratamentos sugeridos para CIAKI são parcialmente eficazes e ainda não foram aprovados pela Food and Drug Administration. A falta de drogas nefroprotetoras eficazes para CIAKI enfatiza a necessidade não apenas de novas drogas adicionais, mas também de novas estratégias que também possam esclarecer a fisiopatologia da CIAKI. Até onde sabemos, o efeito potencialmente benéfico da carnitina e dos inibidores de PDE5 na prevenção de CIAKI não foi examinado até o momento.