Нефропротективные эффекты карнитина и ингибитора (ФДЭ5) против нефропатии, индуцированной контрастными средами (CMN)

Гипотеза 1. В настоящее время больше исследований сосредоточено на стратегиях сохранения митохондрий тканей и последующего поддержания нормального функционирования органов [62]. Одной из таких стратегий является использование карнитина. Впервые карнитин был описан в начале 20 века. У людей 75% карнитина поступает с пищей [63], тогда как остальная часть синтезируется из двух незаменимых аминокислот, лизина и метионина, в почках, печени и мозге [64]. Карнитин транспортирует длинноцепочечные ацильные группы из жирных кислот в митохондриальный матрикс, поэтому они могут расщепляться посредством β-окисления до ацитл-кофермента-А для достижения энергетического баланса через клеточные мембраны тканей, которые получают большую часть своей энергии от окисления жирных кислот. такие как сердечные и скелетные мышцы [66,67].

Концентрация свободного карнитина в плазме находится в динамическом равновесии с ацилкарнитином, при этом соотношение ацила к свободному карнитину ≤ 0,4 считается нормальным [65], однако у больных с уремией этот баланс нарушается, и это соотношение изменяется из-за большего количества свободный карнитин этерифицируется до ацилкарнитина, чтобы «буферизировать» избыток ацильных групп, превращая связанный КоА в свободный КоА [68]. Это может вызвать ряд метаболических нарушений на клеточном уровне, в том числе нарушение митохондриального окисления жирных кислот и выработки энергии, накопление токсичных ацильных фрагментов и ингибирование ключевых ферментов метаболического пути [69]. Эти метаболические нарушения могут привести к нескольким клиническим изменениям, часто наблюдаемым у этих пациентов, таким как мышечная слабость и миопатия, потеря белка в организме и кахексия, резистентность к инсулину и непереносимость глюкозы, нарушения липидного обмена в плазме, анемия, рефрактерная к лечению эритропоэтином (ЭПО), кардиомиопатия. и внутридиализные симптомы [70,71,72]. Таким образом, несбалансированное соотношение ацил/свободный карнитин может объяснить более высокий риск CIAKI у пациентов с хронической почечной недостаточностью. Однако добавка карнитина может способствовать регенерации секвестрированного свободного КоА и поддерживать нормальные метаболические процессы [66,67].

Экспериментальные исследования показывают, что L-пропионилкарнитин, пропиониловый эфир L-карнитина, способен предотвращать острую нефротоксичность, вызванную циклоспорином (иммунодепрессант после трансплантации органов), уменьшая перекисное окисление липидов и значительно снижая кровяное давление. L-пропионилкарнитин предотвращал снижение клиренса креатинина у животных, постоянно получавших циклоспорин [73]. У пациентов, получавших карнитин, наблюдалось улучшение физической работоспособности и связанная с лечением хроническая усталость, сердечно-сосудистые заболевания, рак, диабет и другие хронические синдромы, вызванные нарушением продукции карнитина при заболеваниях почек [36-38]. В последнее десятилетие появляется все больше сообщений, описывающих полезное использование карнитина для улучшения энергетического метаболизма (митохондриального метаболизма). Карнитин повышает уровень альбумина и белка, восстанавливает антиоксидантную защиту и улучшает нутриционный статус, сердечную деятельность, гладкую мускулатуру сосудов и мышечную функцию [39-42]. Постулируемый положительный эффект лечения карнитином заключается в том, что липиды направляются на окисление и выработку АТФ. Другой возможный защитный эффект карнитина в отношении поражений, вызванных контрастным веществом, заключается в его способности подавлять развитие окислительного стресса и образование свободных радикалов [74]. Свободные радикалы, и в особенности гидроксильный радикал, приводят к перекисному окислению липидов клеточных мембран, вызывая деградацию фосфолипидов, что приводит к увеличению продукции почечных вазоконстрикторов [75].

Следует подчеркнуть, что карнитин доступен в качестве лекарства и одобрен FDA для лечения вторичного дефицита, вызванного метаболическими заболеваниями. Внутривенное введение карнитина безопасно, и его фармакокинетику можно проанализировать, просто зная его уровень в плазме до введения дозы [76]. Далее, после однократного внутривенного введения (0,5 г) ацетил-L-карнитина происходит его быстрый, но не полный гидролиз, и концентрации ацетил-L-карнитина и L-карнитина возвращаются к исходному уровню в течение 12 часов. Даже в высоких дозах; внутривенные дозы до 300 мг/кг вводились без какой-либо очевидной токсичности. Тем не менее, наиболее часто сообщаемые побочные эффекты немногочисленны и несерьезны, включая гастрит, диарею и неприятный запах тела.

Полезные запасы карнитина были тщательно оценены на животных и людях в течение последних 20 лет. В результате несколько экспертов уже стремились пересмотреть клинические данные, подтверждающие его терапевтическое использование. В дополнение к растущему количеству экспериментальных данных о благотворном влиянии карнитина как антиоксиданта и благотворного модулятора расхода митохондриальной энергии, заманчиво исследовать возможность того, что карнитин может оказывать нефропротекторное действие при CIAKI.

Гипотеза 2. Другой новой стратегией повышения, которая использовалась для ослабления почечной недостаточности в экспериментальных исследованиях, является использование агентов-ингибиторов фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5) [77, 78]. Ингибиторы ФДЭ-5 одобрены FDA для лечения эректильной дисфункции и легочной гипертензии. Было обнаружено, что последние оказывают значительное антиапоптотическое действие на клетки почечных канальцев, подвергшихся частичной односторонней обструкции мочеточника [79]. Часть физиологического процесса ингибирования ФДЭ-5 включает высвобождение оксида азота (NO). Брандо и др. связали увеличение доступного пула циклического 3,5-гуанозинмонофосфата (цГМФ) с помощью ингибиторов фосфодиэстераз с профилактикой и улучшением состояния хронического почечного повреждения, в основном за счет ослабления гипертонии и замедления прогрессирования почечной недостаточности [80]. Кроме того, было показано, что ингибитор ФДЭ-5 способен ослаблять нефротоксичность. Ноами Х. и соавт. показали, что FR226807, селективный ингибитор ФДЭ5, снижает нефротоксичность циклоспорина А с дальнейшим увеличением содержания цГМФ [81]. Эти наблюдения могут иметь отношение к повреждению почек, вызванному контрастным веществом, и предполагают ингибирование ФДЭ-5 в качестве потенциального терапевтического подхода к этому клиническому состоянию.

Таким образом, CIAKI является распространенным ятрогенным заболеванием. На сегодняшний день предлагаемые методы лечения CIAKI частично эффективны и еще не одобрены Управлением по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов. Отсутствие эффективного нефропротекторного препарата при CIAKI подчеркивает необходимость не только в дополнительных новых препаратах, но и в новых стратегиях, которые могли бы также прояснить патофизиологию CIAKI. Насколько нам известно, потенциально благотворное влияние карнитина и ингибиторов ФДЭ-5 на профилактику CIAKI до сих пор не изучалось.