肉碱和 (PDE5) 抑制剂对造影剂肾病 (CMN) 的肾保护作用

假设 1：现在更多的研究关注于保护组织线粒体并随后维持正常器官功能的策略 [62]。 这些策略之一是使用肉碱。 肉碱在 20 世纪初首次被描述。 在人类中，75% 的肉碱是从饮食中获得的 [63]，而其余的是由肾脏、肝脏和大脑中的两种必需氨基酸赖氨酸和蛋氨酸合成的 [64]。 肉碱将长链酰基从脂肪酸转运到线粒体基质中，因此它们可以通过β-氧化分解为酰基辅酶-A，从而在组织的细胞膜上获得能量平衡，这些组织的大部分能量来自脂肪酸氧化例如心脏和骨骼肌 [66,67]。

游离肉碱的血浆浓度与酰基肉碱呈动态平衡，酰基与游离肉碱的比率≤0.4被认为是正常的[65]，但是，在尿毒症患者中，这种平衡被破坏，并且由于大量的游离肉碱被酯化为酰基肉碱以“缓冲”过量的酰基，将结合的 CoA 调节为游离 CoA [68]。 这可能会在细胞水平上引起多种代谢紊乱，包括线粒体脂肪酸氧化和能量产生受损、有毒酰基部分的积累以及代谢途径关键酶的抑制 [69]。 这些代谢异常可能导致在这些患者中经常观察到的几种临床改变，例如肌肉无力和肌病、身体蛋白质丢失和恶病质、胰岛素抵抗和葡萄糖耐受不良、血脂异常、促红细胞生成素 (EPO) 治疗难治性贫血、心肌病和透析中症状 [70,71,72]。 因此，酰基/游离肉碱比例失衡可能解释了慢性肾功能衰竭患者发生 CIAKI 的风险较高。 然而，补充肉碱可能有助于螯合的游离 CoA 的再生并维持正常的代谢过程 [66,67]。

实验研究表明，左旋肉碱的丙酰酯左旋丙酰肉碱能够预防环孢菌素（器官移植后的免疫抑制剂）引起的急性肾毒性，减少脂质过氧化并显着降低血压。 L-丙酰肉碱可防止长期接受环孢菌素治疗的动物的肌酐清除率下降 [73]。 接受肉毒碱治疗的患者表现出改善的身体机能和与治疗相关的慢性疲劳、心血管疾病、癌症、糖尿病和其他慢性综合征，这是由肾脏疾病中肉毒碱生成受损引起的 [36-38]。 在过去的十年中，越来越多的报道描述了肉碱对更好的能量代谢（线粒体代谢）的有益用途。 肉碱可增加白蛋白和蛋白质水平，恢复抗氧化防御，并改善营养状况、心脏、血管平滑肌和肌肉功能 [39-42]。 肉毒碱治疗的假定有益效果是通过将脂质导向氧化和 ATP 产生。 肉碱对造影剂引起的损伤的另一种可能的保护作用是它能够抑制氧化应激和自由基生成的发展 [74]。 自由基，尤其是羟基自由基，会导致细胞膜脂质过氧化，导致磷脂降解，从而导致肾血管收缩剂的产生增加 [75]。

应该强调的是，肉碱可作为药物使用，并经 FDA 批准用于治疗因代谢疾病引起的继发性缺乏症。 静脉注射肉毒碱是安全的，只要知道血浆中的给药前水平就可以分析其药代动力学[76]。 此外，在单剂量静脉内给予（0.5 g）乙酰左旋肉碱后，其迅速但未完全水解，乙酰左旋肉碱和左旋肉碱浓度在 12 小时内恢复到基线。 即使是高剂量；静脉注射剂量高达 300 mg/kg，没有明显的毒性。 然而，最常报告的不良反应很少且不严重，包括胃炎、腹泻和体味。

在过去的 20 年中，有益的肉碱供应已在动物和人类中进行了广泛评估。 因此，一些专家已经打算修改支持其治疗用途的临床证据。 除了越来越多的实验证据证明肉毒碱作为抗氧化剂和线粒体能量消耗的有益调节剂的有益作用外，探索肉碱可能在 CIAKI 中发挥肾保护作用的可能性也很诱人。

假设 2：在实验研究中用于减轻肾损伤的另一种新的升高策略是使用 5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 抑制剂 [77、78]。 PDE5 抑制剂被 FDA 批准用于治疗勃起功能障碍和肺动脉高压。 已发现后者对暴露于部分单侧输尿管阻塞的肾小管细胞发挥显着的抗细胞凋亡作用 [79]。 PDE5 抑制的部分生理过程涉及一氧化氮 (NO) 的释放。 白兰度等。将磷酸二酯酶抑制剂增加可用的环 3,5 鸟苷一磷酸 (cGMP) 库与主要通过减轻高血压和延缓肾病进展来预防和改善慢性肾损伤联系起来 [80]。 此外，已证明 PDE 5 抑制剂能够改善肾毒性。 Noami H. 等人。已经表明，选择性 PDE5 抑制剂 FR226807 可以改善环孢菌素 A 的肾毒性，并进一步增加 cGMP 含量 [81]。 这些观察结果可能与造影剂诱导的肾损伤相关，并表明 PDE5 抑制作为该临床实体的潜在治疗方法。

总之，CIAKI是一种常见的医源性。 迄今为止，针对 CIAKI 的建议治疗是部分有效的，尚未获得食品和药物管理局的批准。 缺乏有效的 CIAKI 肾保护药物，强调不仅需要额外的新药，还需要新的策略来阐明 CIAKI 的病理生理学。 据我们所知，到目前为止，肉毒碱和 PDE5 抑制剂对预防 CIAKI 的潜在有益作用尚未得到检验。