Nefrobeskyttende virkninger af carnitin og (PDE5) hæmmermiddel mod kontrastmedie-induceret nefropati (CMN)

Hypotese 1: Flere undersøgelser fokuserer nu på strategier til at bevare vævsmitokondrier og efterfølgende at opretholde normal organfunktion [62]. En af disse strategier er brugen af ​​carnitin. Carnitin blev først beskrevet i begyndelsen af ​​det 20. århundrede. Hos mennesker opnås 75% af carnitin fra kosten [63], mens resten er syntetiseret fra to essentielle aminosyrer, lysin og methionin i nyre, lever og hjerne [64]. Carnitin transporterer langkædede acylgrupper fra fedtsyrer ind i mitokondriematrixen, så de kan nedbrydes gennem β-oxidation til acytl-coenzym-A for at opnå energibalance på tværs af cellemembraner i væv, der henter meget af deres energi fra fedtsyreoxidation såsom hjerte- og skeletmuskler [66,67].

Plasmakoncentrationen af ​​fri carnitin er i dynamisk balance med acylcarnitiner, hvor acyl til fri carnitin-forholdet på ≤ 0,4 anses for normalt [65], men hos uremiske patienter er denne balance forstyrret, og dette forhold ændres på grund af en større mængde af fri carnitin esterificeres til acyl-carnitin for at "buffere" overskuddet af acylgrupper, hvorved det bundne CoA moduleres til frit CoA [68]. Dette kan forårsage adskillige metaboliske forstyrrelser på cellulært niveau, herunder nedsat mitokondriel fedtsyreoxidation og energiproduktion, akkumulering af toksiske acyldele og hæmning af nøgleenzymer i metabolisk vej [69]. Disse metaboliske abnormiteter kan føre til de adskillige kliniske ændringer, der ofte observeres hos disse patienter, såsom muskelsvaghed og myopati, tab af kropsprotein og kakeksi, insulinresistens og glucoseintolerance, plasmalipid-abnormiteter, anæmi, der er modstandsdygtig over for erythropoietin (EPO) behandling, kardiomyopati og intradialytiske symptomer [70,71,72]. Således kan det ubalancerede acyl/fri carnitin-forhold forklare den højere risiko for patienter med kronisk nyresvigt for CIAKI. Carnitintilskud kan dog bidrage til regenerering af sekvestreret frit CoA og til at opretholde normale metaboliske processer [66,67].

Eksperimentelle undersøgelser viser, at L-propionylcarnitin, en propionylester af L-carnitin, var i stand til at forhindre cyclosporin (immunsuppressivt middel efter organtransplantation) induceret akut nefrotoksicitet, reducere lipidperoxidation og signifikant sænke blodtrykket. L-propionylcarnitin forhindrede faldet i kreatininclearance hos cyclosporin kronisk behandlede dyr [73]. Patienter behandlet med carnitin udviste forbedret fysisk ydeevne og behandlingsrelateret kronisk træthed, kardiovaskulær sygdom, cancer, diabetes og andre kroniske syndromer forårsaget af nedsat carnitinproduktion ved nyresygdom [36-38]. I det sidste årti er der flere og flere rapporter, der beskriver den gavnlige brug af carnitin til et bedre energistofskifte (mitokondriel metabolisme). Carnitin øger albumin- og proteinniveauer, genopretter antioxidantforsvaret og forbedrer ernæringsstatus, hjerte, vaskulær glat muskulatur og muskelfunktion [39-42]. Den postulerede gavnlige effekt af carnitinbehandling er ved at lede lipider mod oxidation og ATP-produktion. En anden mulig beskyttende effekt af carnitin på kontrastmedie-inducerede læsioner er dets evne til at undertrykke udviklingen af ​​oxidativt stress og frie radikaler [74]. Frie radikaler, og især hydroxylradikal, fører til lipidperoxidation af cellemembraner, hvilket forårsager nedbrydning af fosfolipider, hvilket resulterer i øget produktion af renale vasokonstriktorer [75].

Det skal understreges, at carnitin er tilgængelig som medicin og er godkendt af FDA til behandling af sekundær mangel på grund af metaboliske sygdomme. Intravenøs administration af carnitin er sikker, og dets farmakokinetik kan analyseres blot ved at kende præ-dosisniveauet i plasma [76]. Efter enkeltdosis intravenøs administration af (0,5 g) acetyl-L-carnitin hydrolyseres det hurtigt, men ikke fuldstændigt, og acetyl-L-carnitin- og L-carnitin-koncentrationerne vender tilbage til baseline inden for 12 timer. Selv i høje doser; intravenøse doser så høje som 300 mg/kg er blevet administreret uden tilsyneladende toksicitet. De mest almindeligt rapporterede bivirkninger er dog få og ikke-alvorlige, herunder gastritis, diarré og kropslugt.

De gavnlige carnitinforsyninger er blevet grundigt evalueret hos dyr og mennesker i løbet af de sidste 20 år. Som følge heraf har flere eksperter allerede haft til formål at revidere den kliniske dokumentation, der understøtter dets terapeutiske anvendelse. Ud over de voksende eksperimentelle beviser for de gavnlige virkninger af carnitin som en antioxidant og som en gavnlig modulator af mitokondrie energiforbrug, er det fristende at undersøge muligheden for, at carnitin kan udøve nefroprotektive effekter i CIAKI.

Hypotese 2: En anden ny hævningsstrategi, der er blevet brugt til at dæmpe nyreskade i eksperimentelle undersøgelser, er brugen af ​​phosphodiesterase type 5 (PDE5) hæmmermidler [77, 78]. PDE5-hæmmere er godkendt af FDA til erektil dysfunktion og pulmonal hypertension. Sidstnævnte har vist sig at udøve en signifikant antiapoptotisk effekt på renale tubulære celler udsat for delvis unilateral ureteral obstruktion [79]. En del af den fysiologiske proces med PDE5-hæmning involverer frigivelsen af ​​nitrogenoxid (NO). Brando et al. forbundet stigningen i tilgængelig pulje af cyklisk 3,5-guanosinmonofosfat (cGMP) af phosphodiesterasehæmmere til forebyggelse og forbedring af kronisk nyreskade, hovedsageligt ved at svække hypertension og forsinke progression af nyresygdom [80]. Endvidere er en PDE 5-hæmmer blevet påvist at være i stand til at lindre nefrotoksicitet. Noami H. et al. har vist, at FR226807, en selektiv PDE5-hæmmer, forbedrer cyclosporin A nefrotoksicitet med yderligere stigninger i cGMP-indhold [81]. Disse observationer kan være relevante for kontrastmiddelinduceret nyreskade og foreslår PDE5-hæmning som en potentiel terapeutisk tilgang til denne kliniske enhed.

Sammenfattende er CIAKI en almindelig iatrogen. Op til dato er de foreslåede behandlinger for CIAKI delvist effektive og er endnu ikke blevet godkendt af Food and Drug Administration. Manglen på effektivt nefroprotektivt lægemiddel til CIAKI understreger behovet ikke kun for yderligere nye lægemidler, men også for nye strategier, der også kan afklare CIAKI patofysiologi. Så vidt vi ved, er den potentielt gavnlige effekt af carnitin og PDE5-hæmmere på CIAKI-forebyggelse ikke blevet undersøgt indtil videre.