Effetti nefroprotettivi della carnitina e dell'agente inibitore (PDE5) contro la nefropatia indotta da mezzo di contrasto (CMN)

Ipotesi 1: ulteriori studi si stanno ora concentrando sulle strategie per preservare i mitocondri tissutali e successivamente per mantenere il normale funzionamento degli organi [62]. Una di queste strategie è l'uso della carnitina. La carnitina è stata descritta per la prima volta all'inizio del XX secolo. Nell'uomo, il 75% della carnitina è ottenuto dalla dieta [63], mentre il resto è sintetizzato da due aminoacidi essenziali, lisina e metionina, nei reni, nel fegato e nel cervello [64]. La carnitina trasporta i gruppi acilici a catena lunga dagli acidi grassi nella matrice mitocondriale, in modo che possano essere scomposti attraverso la β-ossidazione in acytl-coenzima-A per ottenere l'equilibrio energetico attraverso le membrane cellulari dei tessuti che traggono gran parte della loro energia dall'ossidazione degli acidi grassi come i muscoli cardiaci e scheletrici [66,67].

La concentrazione plasmatica di carnitina libera è in equilibrio dinamico con le acilcarnitine con un rapporto tra acil e carnitina libera di ≤ 0,4 considerato normale [65], tuttavia, nei pazienti uremici, questo equilibrio è interrotto e questo rapporto è alterato a causa di una maggiore quantità di la carnitina libera viene esterificata ad acil-carnitina per "tamponare" l'eccesso di gruppi acilici, modulando il CoA legato al CoA libero [68]. Ciò può causare diversi disturbi metabolici a livello cellulare, tra cui ridotta ossidazione degli acidi grassi mitocondriali e produzione di energia, accumulo di frazioni aciliche tossiche e inibizione di enzimi chiave della via metabolica [69]. Queste anomalie metaboliche possono portare alle numerose alterazioni cliniche spesso osservate in questi pazienti, come debolezza muscolare e miopatia, perdita di proteine ​​corporee e cachessia, insulino-resistenza e intolleranza al glucosio, anomalie dei lipidi plasmatici, anemia refrattaria al trattamento con eritropoietina (EPO), cardiomiopatia e sintomi intradialitici [70,71,72]. Pertanto, lo squilibrio nel rapporto acil/carnitina libera può spiegare il rischio più elevato di pazienti con insufficienza renale cronica di CIAKI. Tuttavia, l'integrazione di carnitina può contribuire alla rigenerazione del CoA libero sequestrato e al mantenimento dei normali processi metabolici [66,67].

Studi sperimentali dimostrano che la L-propionilcarnitina, un propionil estere della L-carnitina, è stata in grado di prevenire la nefrotossicità acuta indotta dalla ciclosporina (agente immunosoppressivo in seguito a trapianto d'organo), riducendo la perossidazione lipidica e abbassando significativamente la pressione arteriosa. La L-propionilcarnitina ha impedito il declino della clearance della creatinina negli animali trattati cronicamente con ciclosporina [73]. I pazienti trattati con carnitina hanno mostrato prestazioni fisiche migliorate e affaticamento cronico correlato al trattamento, malattie cardiovascolari, cancro, diabete e altre sindromi croniche, causate da una ridotta produzione di carnitina nelle malattie renali [36-38]. Nell'ultimo decennio sono aumentate le segnalazioni che descrivono l'uso benefico della carnitina per un migliore metabolismo energetico (metabolismo mitocondriale). La carnitina aumenta i livelli di albumina e proteine, ripristina le difese antiossidanti e migliora lo stato nutrizionale, la muscolatura liscia cardiaca e vascolare e la funzione muscolare [39-42]. L'effetto benefico postulato del trattamento con carnitina consiste nel dirigere i lipidi verso l'ossidazione e la produzione di ATP. Un altro possibile effetto protettivo della carnitina sulle lesioni indotte dai mezzi di contrasto è la sua capacità di sopprimere lo sviluppo dello stress ossidativo e la generazione di radicali liberi [74]. I radicali liberi, e in particolare il radicale idrossile, portano alla perossidazione lipidica delle membrane cellulari, causando la degradazione dei fosfolipidi, con conseguente aumento della produzione di vasocostrittori renali [75].

Va sottolineato che la carnitina è disponibile come farmaco ed è approvata dalla FDA per il trattamento della carenza secondaria dovuta a malattie metaboliche. La somministrazione endovenosa di carnitina è sicura e la sua farmacocinetica può essere analizzata semplicemente conoscendo il livello pre-dose nel plasma [76]. Inoltre, dopo la somministrazione endovenosa di una dose singola di (0,5 g) di acetil-L-carnitina, si idrolizza rapidamente, ma non completamente, e le concentrazioni di acetil-L-carnitina e L-carnitina ritornano al valore basale entro 12 ore. Anche in dosi elevate; sono state somministrate dosi endovenose fino a 300 mg/kg senza apparente tossicità. Tuttavia, gli effetti avversi più comunemente riportati sono pochi e non gravi, tra cui gastrite, diarrea e odore corporeo.

Le benefiche forniture di carnitina sono state ampiamente valutate negli animali e nell'uomo negli ultimi 20 anni. Di conseguenza, diversi esperti hanno già puntato a rivedere le evidenze cliniche a sostegno del suo uso terapeutico. Oltre alla luce delle crescenti evidenze sperimentali sugli effetti benefici della carnitina come antiossidante e come modulatore benefico del dispendio energetico mitocondriale, si è tentati di esplorare la possibilità che la carnitina possa esercitare effetti nefroprotettivi nella CIAKI.

Ipotesi 2: un'altra nuova strategia di aumento che è stata utilizzata per attenuare il danno renale in studi sperimentali è l'uso di agenti inibitori della fosfodiesterasi di tipo 5 (PDE5) [77, 78]. Gli inibitori della PDE5 sono approvati dalla FDA per la disfunzione erettile e l'ipertensione polmonare. È stato riscontrato che questi ultimi esercitano un significativo effetto antiapoptotico sulle cellule tubulari renali esposte a parziale ostruzione ureterale unilaterale [79]. Parte del processo fisiologico dell'inibizione della PDE5 comporta il rilascio di ossido nitrico (NO). Brando et al. ha collegato l'aumento del pool disponibile di 3,5 guanosina monofosfato ciclico (cGMP) da parte degli inibitori della fosfodiesterasi alla prevenzione e al miglioramento del danno renale cronico principalmente attenuando l'ipertensione e ritardando la progressione della malattia renale [80]. Inoltre è stato dimostrato che un inibitore della PDE 5 è in grado di migliorare la nefrotossicità. Noami H. et al. hanno dimostrato che FR226807, un inibitore selettivo della PDE5, migliora la nefrotossicità della ciclosporina A con ulteriori aumenti del contenuto di cGMP [81]. Queste osservazioni possono essere rilevanti per il danno renale indotto dai mezzi di contrasto e suggeriscono l'inibizione della PDE5 come potenziale approccio terapeutico a questa entità clinica.

In sintesi, CIAKI è un comune iatrogeno. Ad oggi i trattamenti suggeriti per CIAKI sono parzialmente efficaci e non sono ancora stati approvati dalla Food and Drug Administration. La mancanza di un efficace farmaco nefroprotettivo per CIAKI, sottolinea la necessità non solo di ulteriori nuovi farmaci, ma anche di nuove strategie che potrebbero anche chiarire la fisiopatologia di CIAKI. Per quanto ne sappiamo, finora non è stato esaminato l'effetto potenzialmente benefico della carnitina e degli inibitori della PDE5 sulla prevenzione di CIAKI.