Karnitiinin ja (PDE5) inhibiittorin munuaisia ​​suojaavat vaikutukset kontrastiaineiden aiheuttamaa nefropatiaa (CMN) vastaan

Hypoteesi 1: Useat tutkimukset keskittyvät nyt strategioihin kudosmitokondrioiden säilyttämiseksi ja sen jälkeen elinten normaalin toiminnan ylläpitämiseksi [62]. Yksi näistä strategioista on karnitiinin käyttö. Karnitiini kuvattiin ensimmäisen kerran 1900-luvun alussa. Ihmisillä 75 % karnitiinista saadaan ravinnosta [63], kun taas loput syntetisoidaan kahdesta välttämättömästä aminohaposta, lysiinistä ja metioniinista munuaisissa, maksassa ja aivoissa [64]. Karnitiini kuljettaa pitkäketjuisia asyyliryhmiä rasvahapoista mitokondriomatriisiin, joten ne voidaan hajottaa β-hapetuksen kautta asyylikoentsyymi-A:ksi energiatasapainon saavuttamiseksi sellaisten kudosten solukalvojen välillä, jotka saavat suuren osan energiastaan ​​rasvahappojen hapettumisesta. kuten sydän- ja luustolihakset [66,67].

Plasman vapaan karnitiinin pitoisuus on dynaamisessa tasapainossa asyylikarnitiinien asyylikarnitiinin suhteen ollessa ≤ 0,4, katsotaan normaaliksi [65], mutta ureemisilla potilailla tämä tasapaino on häiriintynyt ja tämä suhde muuttuu suuremman karnitiinin määrän vuoksi. vapaa karnitiini esteröidään asyylikarnitiiniksi asyyliryhmien ylimäärän "puskuroimiseksi" moduloimalla sitoutuneen CoA:n vapaaksi CoA:ksi [68]. Tämä voi aiheuttaa useita aineenvaihduntahäiriöitä solutasolla, mukaan lukien heikentynyt mitokondrioiden rasvahappojen hapettuminen ja energian tuotanto, myrkyllisten asyyliosien kerääntyminen ja metabolisen reitin avainentsyymien estyminen [69]. Nämä aineenvaihduntahäiriöt voivat johtaa useisiin kliinisiin muutoksiin, joita näillä potilailla usein havaitaan, kuten lihasheikkoutta ja myopatiaa, kehon proteiinin menetystä ja kakeksiaa, insuliiniresistenssiä ja glukoosi-intoleranssia, plasman lipidihäiriöitä, anemiaa, joka ei kestä erytropoietiinihoitoa (EPO) ja kardiomyopatiaa. ja intradialyyttiset oireet [70,71,72]. Siten asyyli/vapaan karnitiinin epätasapainoinen suhde saattaa selittää kroonista munuaisten vajaatoimintaa sairastavien potilaiden suuremman riskin saada CIAKI. Karnitiinilisä voi kuitenkin edistää erittyneen vapaan CoA:n uusiutumista ja ylläpitää normaaleja aineenvaihduntaprosesseja [66,67].

Kokeelliset tutkimukset osoittavat, että L-propionyylikarnitiini, L-karnitiinin propionyyliesteri, kykeni estämään syklosporiinin (elinsiirron jälkeinen immunosuppressioaine) aiheuttaman akuutin nefrotoksisuuden, vähentäen lipidien peroksidaatiota ja alentaen merkittävästi verenpainetta. L-propionyylikarnitiini esti kreatiniinipuhdistuman laskun siklosporiinilla kroonisesti hoidetuilla eläimillä [73]. Karnitiinilla hoidetuilla potilailla oli parantunut fyysinen suorituskyky ja hoitoon liittyvä krooninen väsymys, sydän- ja verisuonitauti, syöpä, diabetes ja muut krooniset oireyhtymät, jotka johtuivat heikentyneestä karnitiinin tuotannosta munuaissairaudessa [36-38]. Viime vuosikymmenen aikana on tullut yhä enemmän raportteja, joissa kuvataan karnitiinin hyödyllistä käyttöä energia-aineenvaihdunnan (mitokondrioiden) parantamiseksi. Karnitiini lisää albumiini- ja proteiinitasoja, palauttaa antioksidanttisen suojan ja parantaa ravitsemustilaa, sydämen, verisuonten sileää lihasta ja lihasten toimintaa [39-42]. Karnitiinihoidon oletettu hyödyllinen vaikutus on ohjaamalla lipidejä hapettumista ja ATP:n tuotantoa kohti. Toinen karnitiinin mahdollinen suojaava vaikutus varjoaineiden aiheuttamiin vaurioihin on sen kyky estää oksidatiivisen stressin kehittymistä ja vapaiden radikaalien muodostumista [74]. Vapaat radikaalit ja erityisesti hydroksyyliradikaalit johtavat solukalvojen lipidiperoksidaatioon, mikä aiheuttaa fosfolipidien hajoamista, mikä johtaa munuaisten verisuonia supistavien aineiden lisääntyneeseen tuotantoon [75].

On korostettava, että karnitiini on saatavilla lääkkeenä ja FDA on hyväksynyt sen aineenvaihduntasairauksien aiheuttaman sekundaarisen puutoksen hoitoon. Karnitiinin suonensisäinen anto on turvallista, ja sen farmakokinetiikkaa voidaan analysoida pelkästään tuntemalla plasman annosta edeltävä taso [76]. Lisäksi asetyyli-L-karnitiinin (0,5 g) suonensisäisen kerta-annoksen jälkeen se hydrolysoituu nopeasti, mutta ei täysin, ja asetyyli-L-karnitiinin ja L-karnitiinin pitoisuudet palautuvat lähtötasolle 12 tunnin kuluessa. Jopa suurilla annoksilla; laskimoon on annettu jopa 300 mg/kg ilman ilmeistä toksisuutta. Yleisimmin raportoidut haittavaikutukset ovat kuitenkin vähäisiä ja ei-vakavia, mukaan lukien gastriitti, ripuli ja kehon haju.

Hyödyllisiä karnitiinivarastoja on arvioitu laajasti eläimillä ja ihmisillä viimeisen 20 vuoden aikana. Tämän seurauksena useat asiantuntijat ovat jo pyrkineet tarkistamaan sen terapeuttista käyttöä tukevaa kliinistä näyttöä. Sen lisäksi, että lisääntyvät kokeelliset todisteet karnitiinin hyödyllisistä vaikutuksista antioksidanttina ja hyödyllisenä mitokondrioiden energiankulutuksen modulaattorina, on houkuttelevaa tutkia mahdollisuutta, että karnitiinilla voi olla munuaisia ​​suojaavia vaikutuksia CIAKIssa.

Hypoteesi 2: Toinen uusi korotusstrategia, jota on käytetty munuaisvaurion lieventämiseen kokeellisissa tutkimuksissa, on fosfodiesteraasi tyypin 5 (PDE5) estäjien käyttö [77, 78]. FDA on hyväksynyt PDE5-estäjät erektiohäiriöiden ja keuhkoverenpainetaudin hoitoon. Viimeksi mainituilla on havaittu olevan merkittävä antiapoptoottinen vaikutus munuaisten tubulussoluihin, jotka ovat alttiina osittaiselle yksipuoliselle virtsanjohtimen tukkeumalle [79]. Osa PDE5:n eston fysiologista prosessia sisältää typpioksidin (NO) vapautumisen. Brando et ai. yhdisti käytettävissä olevan syklisen 3,5-guanosiinimonofosfaatin (cGMP) määrän kasvun fosfodiesteraasin estäjien avulla kroonisen munuaisvaurion ehkäisyyn ja parantamiseen pääasiassa lievittämällä verenpainetta ja hidastamalla munuaissairauden etenemistä [80]. Lisäksi PDE 5 -estäjän on osoitettu pystyvän parantamaan munuaistoksisuutta. Noami H. et ai. ovat osoittaneet, että FR226807, selektiivinen PDE5-estäjä, parantaa syklosporiini A:n nefrotoksisuutta lisäämällä edelleen cGMP-pitoisuutta [81]. Nämä havainnot voivat olla merkityksellisiä varjoaineiden aiheuttaman munuaisvaurion kannalta, ja ne viittaavat PDE5:n estoon mahdollisena terapeuttisena lähestymistapana tähän kliiniseen kokonaisuuteen.

Yhteenvetona CIAKI on yleinen iatrogeeninen aine. Tähän mennessä ehdotetut CIAKI-hoidot ovat osittain tehokkaita, eikä niitä ole vielä hyväksynyt elintarvike- ja lääkevirasto. Tehokkaan nefroprotektiivisen lääkkeen puute CIAKI:lle korostaa uusien lisälääkkeiden lisäksi myös uusien strategioiden tarvetta, jotka voisivat myös selventää CIAKI:n patofysiologiaa. Tietojemme mukaan karnitiinin ja PDE5-estäjien mahdollista suotuisaa vaikutusta CIAKI-estoon ei ole toistaiseksi tutkittu.