Efectos nefroprotectores de la carnitina y el agente inhibidor (PDE5) contra la nefropatía inducida por medios de contraste (CMN)

Hipótesis 1: Más estudios se están centrando ahora en estrategias para preservar las mitocondrias tisulares y, posteriormente, para mantener el funcionamiento normal de los órganos [62]. Una de estas estrategias es el uso de Carnitina. La carnitina se describió por primera vez a principios del siglo XX. En los seres humanos, el 75 % de la carnitina se obtiene de la dieta [63], mientras que el resto se sintetiza a partir de dos aminoácidos esenciales, la lisina y la metionina, en el riñón, el hígado y el cerebro [64]. La carnitina transporta grupos acilo de cadena larga de los ácidos grasos a la matriz mitocondrial, de modo que se pueden descomponer a través de la β-oxidación en acytl-coenzima-A para obtener un equilibrio energético a través de las membranas celulares de los tejidos que obtienen gran parte de su energía de la oxidación de ácidos grasos como los músculos cardíacos y esqueléticos [66,67].

La concentración plasmática de carnitina libre está en equilibrio dinámico con las acilcarnitinas, considerándose normal una proporción de acilo a carnitina libre de ≤ 0,4 [65]; sin embargo, en pacientes urémicos, este equilibrio se altera y esta proporción se altera debido a una mayor cantidad de la carnitina libre se esterifica a acil-carnitina para "amortiguar" el exceso de grupos acilo, modulando la CoA unida a CoA libre [68]. Esto puede causar varias alteraciones metabólicas a nivel celular, incluida la oxidación de ácidos grasos mitocondriales y la producción de energía deterioradas, la acumulación de restos acilo tóxicos y la inhibición de enzimas clave de la vía metabólica [69]. Estas anomalías metabólicas pueden dar lugar a las diversas alteraciones clínicas que se observan a menudo en estos pacientes, como debilidad muscular y miopatía, pérdida de proteínas corporales y caquexia, resistencia a la insulina e intolerancia a la glucosa, anomalías en los lípidos plasmáticos, anemia refractaria al tratamiento con eritropoyetina (EPO), miocardiopatía , y síntomas intradiálisis [70,71,72]. Por lo tanto, el desequilibrio en la relación acilo/carnitina libre puede explicar el mayor riesgo de los pacientes con insuficiencia renal crónica a CIAKI. Sin embargo, la suplementación con carnitina puede contribuir a la regeneración de la CoA libre secuestrada y a mantener los procesos metabólicos normales [66,67].

Los estudios experimentales muestran que la L-propionilcarnitina, un éster propionílico de L-carnitina, fue capaz de prevenir la nefrotoxicidad aguda inducida por la ciclosporina (agente inmunosupresor después del trasplante de órganos), reduciendo la peroxidación lipídica y disminuyendo significativamente la presión arterial. La L-propionilcarnitina evitó la disminución del aclaramiento de creatinina en animales tratados crónicamente con ciclosporina [73]. Los pacientes tratados con carnitina mostraron un mejor rendimiento físico y fatiga crónica, enfermedad cardiovascular, cáncer, diabetes y otros síndromes crónicos relacionados con el tratamiento, causados ​​por una producción deficiente de carnitina en la enfermedad renal [36-38]. En la última década hay cada vez más informes que describen el uso beneficioso de la carnitina para un mejor metabolismo energético (metabolismo mitocondrial). La carnitina aumenta los niveles de albúmina y proteínas, restaura las defensas antioxidantes y mejora el estado nutricional, la función cardiaca, del músculo liso vascular y muscular [39-42]. El efecto beneficioso postulado del tratamiento con carnitina es dirigir los lípidos hacia la oxidación y la producción de ATP. Otro posible efecto protector de la carnitina sobre las lesiones inducidas por medios de contraste es su capacidad para suprimir el desarrollo del estrés oxidativo y la generación de radicales libres [74]. Los radicales libres, y en particular los radicales hidroxilo, conducen a la peroxidación lipídica de las membranas celulares, lo que provoca la degradación de los fosfolípidos, lo que resulta en una mayor producción de vasoconstrictores renales [75].

Cabe destacar que la carnitina está disponible como medicamento y está aprobada por la FDA para el tratamiento de la deficiencia secundaria debida a enfermedades metabólicas. La administración intravenosa de carnitina es segura y su farmacocinética puede analizarse simplemente conociendo el nivel previo a la dosis en plasma [76]. Además, después de la administración intravenosa de una dosis única de (0,5 g) de acetil-L-carnitina, se hidroliza rápidamente, pero no completamente, y las concentraciones de acetil-L-carnitina y L-carnitina vuelven a la línea base en 12 horas. Incluso en dosis altas; se han administrado dosis intravenosas de hasta 300 mg/kg sin toxicidad aparente. Sin embargo, los efectos adversos informados con mayor frecuencia son pocos y no graves, como gastritis, diarrea y mal olor corporal.

Los suministros beneficiosos de carnitina se han evaluado ampliamente en animales y humanos durante los últimos 20 años. Como resultado, varios expertos ya se han propuesto revisar la evidencia clínica que respalda su uso terapéutico. Además de la luz de las crecientes evidencias experimentales de los efectos beneficiosos de la carnitina como antioxidante y como modulador beneficioso del gasto energético mitocondrial, es tentador explorar la posibilidad de que la carnitina pueda ejercer efectos nefroprotectores en CIAKI.

Hipótesis 2: otra nueva estrategia de elevación que se ha utilizado para atenuar la lesión renal en estudios experimentales es el uso de agentes inhibidores de la fosfodiesterasa tipo 5 (PDE5) [77, 78]. Los inhibidores de la PDE5 están aprobados por la FDA para la disfunción eréctil y la hipertensión pulmonar. Se ha descubierto que estos últimos ejercen un efecto antiapoptótico significativo sobre las células tubulares renales expuestas a una obstrucción ureteral unilateral parcial [79]. Parte del proceso fisiológico de inhibición de la PDE5 implica la liberación de óxido nítrico (NO). Brandon et al. vinculó el aumento de la reserva disponible de 3,5 monofosfato de guanosina cíclico (cGMP) por parte de los inhibidores de las fosfodiesterasas a la prevención y mejora del daño renal crónico, principalmente al atenuar la hipertensión y retrasar la progresión de la enfermedad renal [80]. Además, se ha demostrado que un inhibidor de la PDE 5 puede mejorar la nefrotoxicidad. Noami H. et al. han demostrado que FR226807, un inhibidor selectivo de la PDE5, mejora la nefrotoxicidad de la ciclosporina A con aumentos adicionales en el contenido de cGMP [81]. Estas observaciones pueden ser relevantes para la lesión renal inducida por medios de contraste y sugieren la inhibición de la PDE5 como un enfoque terapéutico potencial para esta entidad clínica.

En resumen, CIAKI es un iatrogénico común. Hasta la fecha, los tratamientos sugeridos para CIAKI son parcialmente efectivos y aún no han sido aprobados por la Administración de Alimentos y Medicamentos. La falta de un fármaco nefroprotector eficaz para CIAKI enfatiza la necesidad no solo de nuevos fármacos adicionales sino también de nuevas estrategias que también podrían aclarar la fisiopatología de CIAKI. Según nuestro conocimiento, hasta el momento no se ha examinado el efecto potencialmente beneficioso de la carnitina y los inhibidores de la PDE5 en la prevención de CIAKI.