Effets néphroprotecteurs de la carnitine et de l'agent inhibiteur (PDE5) contre la néphropathie induite par les produits de contraste (CMN)

Hypothèse 1 : Plus d'études se concentrent maintenant sur des stratégies pour préserver les mitochondries tissulaires et par la suite pour maintenir le fonctionnement normal des organes [62]. L'une de ces stratégies est l'utilisation de la carnitine. La carnitine a été décrite pour la première fois au début du 20e siècle. Chez l'homme, 75 % de la carnitine provient de l'alimentation [63], tandis que le reste est synthétisé à partir de deux acides aminés essentiels, la lysine et la méthionine dans les reins, le foie et le cerveau [64]. La carnitine transporte les groupes acyle à longue chaîne des acides gras dans la matrice mitochondriale, de sorte qu'ils peuvent être décomposés par β-oxydation en acytl-coenzyme-A pour obtenir un équilibre énergétique à travers les membranes cellulaires des tissus qui tirent une grande partie de leur énergie de l'oxydation des acides gras. tels que les muscles cardiaques et squelettiques [66,67].

La concentration plasmatique de carnitine libre est en équilibre dynamique avec les acylcarnitines, le rapport acyl sur carnitine libre ≤ 0,4 étant considéré comme normal [65], cependant, chez les patients urémiques, cet équilibre est perturbé et ce rapport est altéré en raison d'une plus grande quantité de la carnitine libre est estérifiée en acyl-carnitine pour "tamponner" l'excès de groupes acyle, modulant la CoA liée en CoA libre [68]. Cela peut entraîner plusieurs perturbations métaboliques au niveau cellulaire, notamment une altération de l'oxydation des acides gras mitochondriaux et de la production d'énergie, une accumulation de fractions acyles toxiques et une inhibition des enzymes clés de la voie métabolique [69]. Ces anomalies métaboliques peuvent entraîner plusieurs altérations cliniques souvent observées chez ces patients, telles qu'une faiblesse musculaire et une myopathie, une perte de protéines corporelles et une cachexie, une résistance à l'insuline et une intolérance au glucose, des anomalies des lipides plasmatiques, une anémie réfractaire au traitement à l'érythropoïétine (EPO), une cardiomyopathie. , et symptômes intradialytiques [70,71,72]. Ainsi, le déséquilibre du rapport acyl/carnitine libre peut expliquer le risque plus élevé des patients insuffisants rénaux chroniques au CIAKI. Cependant, la supplémentation en carnitine peut contribuer à la régénération de la CoA libre séquestrée et au maintien de processus métaboliques normaux [66,67].

Des études expérimentales montrent que la L-propionylcarnitine, un ester propionylique de la L-carnitine, était capable d'empêcher la cyclosporine (agent immunosuppresseur suite à une transplantation d'organe) d'induire une néphrotoxicité aiguë, réduisant la peroxydation lipidique et abaissant significativement la pression artérielle. La L-propionylcarnitine a empêché la diminution de la clairance de la créatinine chez les animaux traités de façon chronique à la cyclosporine [73]. Les patients traités avec de la carnitine ont présenté une amélioration des performances physiques et de la fatigue chronique liée au traitement, des maladies cardiovasculaires, du cancer, du diabète et d'autres syndromes chroniques, causés par une altération de la production de carnitine dans les maladies rénales [36-38]. Au cours de la dernière décennie, de plus en plus de rapports décrivent l'utilisation bénéfique de la carnitine pour un meilleur métabolisme énergétique (métabolisme mitochondrial). La carnitine augmente les niveaux d'albumine et de protéines, restaure les défenses antioxydantes et améliore l'état nutritionnel, le muscle lisse cardiaque, vasculaire et la fonction musculaire [39-42]. L'effet bénéfique postulé du traitement à la carnitine consiste à diriger les lipides vers l'oxydation et la production d'ATP. Un autre effet protecteur possible de la carnitine sur les lésions induites par les produits de contraste est sa capacité à supprimer le développement du stress oxydatif et la génération de radicaux libres [74]. Les radicaux libres, et en particulier le radical hydroxyle, conduisent à une peroxydation lipidique des membranes cellulaires, entraînant une dégradation des phospholipides, entraînant une production accrue de vasoconstricteurs rénaux [75].

Il convient de souligner que la carnitine est disponible en tant que médicament et est approuvée par la FDA pour le traitement des carences secondaires dues aux maladies métaboliques. L'administration intraveineuse de carnitine est sûre et sa pharmacocinétique peut être analysée simplement en connaissant le niveau de pré-dose dans le plasma [76]. De plus, après l'administration intraveineuse d'une dose unique de (0,5 g) d'acétyl-L-carnitine, elle est rapidement, mais pas complètement hydrolysée, et les concentrations d'acétyl-L-carnitine et de L-carnitine reviennent à la ligne de base dans les 12 heures. Même à fortes doses; des doses intraveineuses aussi élevées que 300 mg/kg ont été administrées sans toxicité apparente. Cependant, les effets indésirables les plus fréquemment signalés sont peu nombreux et non graves, notamment la gastrite, la diarrhée et les odeurs corporelles.

Les apports bénéfiques en carnitine ont été largement évalués chez les animaux et les humains au cours des 20 dernières années. En conséquence, plusieurs experts ont déjà cherché à réviser les preuves cliniques à l'appui de son utilisation thérapeutique. En plus de la lumière des preuves expérimentales croissantes des effets bénéfiques de la carnitine en tant qu'antioxydant et en tant que modulateur bénéfique de la dépense énergétique mitochondriale, il est tentant d'explorer la possibilité que la carnitine puisse exercer des effets néphroprotecteurs dans CIAKI.

Hypothèse 2 : Une autre nouvelle stratégie d'augmentation qui a été utilisée pour atténuer les lésions rénales dans des études expérimentales est l'utilisation d'agents inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 (PDE5) [77, 78]. Les inhibiteurs de la PDE5 sont approuvés par la FDA pour la dysfonction érectile et l'hypertension pulmonaire. Ces derniers exercent un effet anti-apoptotique significatif sur les cellules tubulaires rénales exposées à une obstruction urétérale unilatérale partielle [79]. Une partie du processus physiologique d'inhibition de la PDE5 implique la libération d'oxyde nitrique (NO). Brando et al. ont lié l'augmentation du pool disponible de 3,5 guanosine monophosphate cyclique (cGMP) par les inhibiteurs des phosphodiestérases à la prévention et à l'amélioration des lésions rénales chroniques principalement en atténuant l'hypertension et en retardant la progression de la maladie rénale [80]. De plus, il a été démontré qu'un inhibiteur de PDE 5 est capable d'améliorer la néphrotoxicité. Noami H. et al. ont montré que FR226807, un inhibiteur sélectif de la PDE5, améliore la néphrotoxicité de la cyclosporine A avec une augmentation supplémentaire de la teneur en cGMP [81]. Ces observations peuvent être pertinentes pour les lésions rénales induites par les produits de contraste et suggèrent l'inhibition de la PDE5 comme approche thérapeutique potentielle de cette entité clinique.

En somme, CIAKI est un iatrogène commun. À ce jour, les traitements suggérés pour CIAKI sont partiellement efficaces et n'ont pas encore été approuvés par la Food and Drug Administration. Le manque de médicament néphroprotecteur efficace pour le CIAKI souligne le besoin non seulement de nouveaux médicaments supplémentaires, mais également de nouvelles stratégies qui pourraient également clarifier la physiopathologie du CIAKI. À notre connaissance, l'effet potentiellement bénéfique de la carnitine et des inhibiteurs de la PDE5 sur la prévention du CIAKI n'a pas été étudié jusqu'à présent.