Nefrotektiva effekter av karnitin och (PDE5) hämmande medel mot kontrastmedelsinducerad nefropati (CMN)

Hypotes 1: Fler studier fokuserar nu på strategier för att bevara vävnadsmitokondrier och därefter för att bibehålla normal organfunktion [62]. En av dessa strategier är användningen av karnitin. Karnitin beskrevs först i början av 1900-talet. Hos människor erhålls 75 % av karnitinet från kosten [63], medan resten syntetiseras från två essentiella aminosyror, lysin och metionin i njure, lever och hjärna [64]. Karnitin transporterar långkedjiga acylgrupper från fettsyror in i mitokondriella matrisen, så de kan brytas ned genom β-oxidation till acytl-koenzym-A för att få energibalans över cellmembran i vävnader som får mycket av sin energi från fettsyraoxidation såsom hjärt- och skelettmuskler [66,67].

Plasmakoncentrationen av fritt karnitin är i dynamisk balans med acylkarnitiner, varvid förhållandet mellan acyl och fritt karnitin på ≤ 0,4 anses vara normalt [65], men hos uremiska patienter är denna balans störd och detta förhållande förändras på grund av en större mängd av fritt karnitin förestras till acyl-karnitin för att "buffra" överskottet av acylgrupper, vilket modulerar det bundna CoA till fritt CoA [68]. Detta kan orsaka flera metabola störningar på cellnivå, inklusive försämrad mitokondriell fettsyraoxidation och energiproduktion, ackumulering av toxiska acylgrupper och hämning av nyckelenzymer i metabolisk väg [69]. Dessa metabola abnormiteter kan leda till flera kliniska förändringar som ofta observeras hos dessa patienter, såsom muskelsvaghet och myopati, förlust av kroppsprotein och kakexi, insulinresistens och glukosintolerans, plasmalipidavvikelser, anemi som är motståndskraftig mot behandling med erytropoietin (EPO), kardiomyopati. och intradialytiska symtom [70,71,72]. Således kan det obalanserade förhållandet acyl/fritt karnitin förklara den högre risken för patienter med kronisk njursvikt för CIAKI. Karnitintillskott kan dock bidra till regenereringen av sekvestrerad fri CoA och att upprätthålla normala metaboliska processer [66,67].

Experimentella studier visar att L-propionylkarnitin, en propionylester av L-karnitin, kunde förhindra ciklosporin (immunsuppressivt medel efter organtransplantation) inducerad akut nefrotoxicitet, minska lipidperoxidation och signifikant sänka blodtrycket. L-propionylkarnitin förhindrade minskningen av kreatininclearance hos cyklosporin kroniskt behandlade djur [73]. Patienter som behandlats med karnitin uppvisade förbättrad fysisk prestation och behandlingsrelaterad kronisk trötthet, hjärt-kärlsjukdom, cancer, diabetes och andra kroniska syndrom, orsakade av nedsatt karnitinproduktion vid njursjukdom [36-38]. Under det senaste decenniet har det kommit allt fler rapporter som beskriver den fördelaktiga användningen av karnitin för en bättre energimetabolism (mitokondriell metabolism). Karnitin ökar albumin- och proteinnivåerna, återställer antioxidantförsvaret och förbättrar näringsstatus, hjärt-, vaskulär glatt muskulatur och muskelfunktion [39-42]. Den postulerade fördelaktiga effekten av karnitinbehandling är att styra lipider mot oxidation och ATP-produktion. En annan möjlig skyddande effekt av karnitin på kontrastmedelsinducerade lesioner är dess förmåga att undertrycka utvecklingen av oxidativ stress och generering av fria radikaler [74]. Fria radikaler, och i synnerhet hydroxylradikal, leder till lipidperoxidation av cellmembran, vilket orsakar nedbrytning av fosfolipider, vilket resulterar i ökad produktion av renala vasokonstriktorer [75].

Det bör betonas att karnitin är tillgängligt som läkemedel och är godkänt av FDA för behandling av sekundär brist på grund av metabola sjukdomar. Intravenös administrering av karnitin är säker, och dess farmakokinetik kan analyseras bara genom att känna till nivån före dos i plasma [76]. Vidare, efter engångsdos intravenös administrering av (0,5 g) acetyl-L-karnitin, hydrolyseras det snabbt, men inte fullständigt, och acetyl-L-karnitin- och L-karnitinkoncentrationerna återgår till baslinjen inom 12 timmar. Även i höga doser; intravenösa doser så höga som 300 mg/kg har administrerats utan uppenbar toxicitet. De vanligast rapporterade biverkningarna är dock få och oseriösa inklusive gastrit, diarré och kroppslukt.

De fördelaktiga karnitintillgångarna har utvärderats omfattande på djur och människor under de senaste 20 åren. Som ett resultat av detta har flera experter redan strävat efter att revidera de kliniska bevisen som stöder dess terapeutiska användning. Förutom de växande experimentella bevisen för de gynnsamma effekterna av karnitin som en antioxidant och som en gynnsam modulator av mitokondriell energiförbrukning, är det frestande att utforska möjligheten att karnitin kan utöva nefroprotektiva effekter i CIAKI.

Hypotes 2: En annan ny upphöjande strategi som har använts för att försvaga njurskada i experimentella studier är användningen av fosfodiesteras typ 5 (PDE5) hämmare [77, 78]. PDE5-hämmare är godkända av FDA för erektil dysfunktion och pulmonell hypertoni. De senare har visat sig utöva en signifikant antiapoptotisk effekt på njurtubulära celler exponerade för partiell unilateral ureterobstruktion [79]. En del av den fysiologiska processen för PDE5-hämning involverar frisättning av kväveoxid (NO). Brando et al. kopplade ökningen av tillgänglig pool av cykliskt 3,5-guanosinmonofosfat (cGMP) av fosfodiesterashämmare till förebyggande och förbättring av kronisk njurskada främst genom att dämpa hypertoni och fördröja utvecklingen av njursjukdom [80]. Dessutom har en PDE 5-hämmare visats kunna förbättra nefrotoxiciteten. Noami H. et al. har visat att FR226807, en selektiv PDE5-hämmare, förbättrar cyklosporin A nefrotoxicitet med ytterligare ökningar av cGMP-innehållet [81]. Dessa observationer kan vara av relevans för kontrastmedelsinducerad njurskada och föreslår PDE5-hämning som ett potentiellt terapeutiskt tillvägagångssätt för denna kliniska enhet.

Sammanfattningsvis är CIAKI en vanlig iatrogen. Aktuellt är de föreslagna behandlingarna för CIAKI delvis effektiva och har ännu inte godkänts av Food and Drug Administration. Bristen på ett effektivt nefroskyddande läkemedel för CIAKI understryker behovet inte bara av ytterligare nya läkemedel utan också av nya strategier som också kan förtydliga CIAKIs patofysiologi. Såvitt vi vet har den potentiellt fördelaktiga effekten av karnitin och PDE5-hämmare på förebyggande av CIAKI inte undersökts hittills.