Nefrobeskyttende effekter av karnitin og (PDE5) hemmermiddel mot kontrastmedieindusert nefropati (CMN)

Hypotese 1: Flere studier fokuserer nå på strategier for å bevare vevsmitokondrier og deretter opprettholde normal organfunksjon [62]. En av disse strategiene er bruken av karnitin. Karnitin ble først beskrevet i begynnelsen av det 20. århundre. Hos mennesker er 75 % av karnitin hentet fra kosten [63], mens resten er syntetisert fra to essensielle aminosyrer, lysin og metionin i nyre, lever og hjerne [64]. Karnitin transporterer langkjedede acylgrupper fra fettsyrer inn i mitokondriematrisen, slik at de kan brytes ned gjennom β-oksidasjon til acytl-koenzym-A for å oppnå energibalanse over cellemembraner i vev som henter mye av energien fra fettsyreoksidasjon slik som hjerte- og skjelettmuskler [66,67].

Plasmakonsentrasjonen av fritt karnitin er i dynamisk balanse med acylkarnitiner, og forholdet acyl til fritt karnitin på ≤ 0,4 anses som normalt [65], men hos uremiske pasienter blir denne balansen forstyrret, og dette forholdet endres på grunn av en større mengde fritt karnitin forestres til acyl-karnitin for å "buffere" overskuddet av acylgrupper, og modulerer det bundne CoA til fritt CoA [68]. Dette kan forårsake flere metabolske forstyrrelser på cellenivå, inkludert nedsatt mitokondriell fettsyreoksidasjon og energiproduksjon, akkumulering av toksiske acylgrupper og hemming av nøkkelenzymer i metabolsk vei [69]. Disse metabolske abnormitetene kan føre til de mange kliniske endringene som ofte observeres hos disse pasientene, som muskelsvakhet og myopati, tap av kroppsprotein og kakeksi, insulinresistens og glukoseintoleranse, plasmalipidavvik, anemi som er motstandsdyktig mot erytropoietin (EPO) behandling, kardiomyopati. , og intradialytiske symptomer [70,71,72]. Dermed kan ubalansert acyl/fritt karnitin-forhold forklare den høyere risikoen for pasienter med kronisk nyresvikt for CIAKI. Karnitintilskudd kan imidlertid bidra til regenerering av sekvestrert fri CoA og opprettholde normale metabolske prosesser [66,67].

Eksperimentelle studier viser at L-propionylkarnitin, en propionylester av L-karnitin, var i stand til å forhindre ciklosporin (immunsuppressivt middel etter organtransplantasjon) indusert akutt nefrotoksisitet, redusere lipidperoksidasjon og signifikant senke blodtrykket. L-propionylkarnitin forhindret nedgangen i kreatininclearance hos cyklosporin kronisk behandlede dyr [73]. Pasienter behandlet med karnitin viste forbedret fysisk ytelse og behandlingsrelatert kronisk tretthet, kardiovaskulær sykdom, kreft, diabetes og andre kroniske syndromer, forårsaket av nedsatt karnitinproduksjon ved nyresykdom [36-38]. I det siste tiåret er det stadig flere rapporter som beskriver fordelaktig bruk av karnitin for en bedre energimetabolisme (mitokondriell metabolisme). Karnitin øker albumin- og proteinnivået, gjenoppretter antioksidantforsvaret og forbedrer ernæringsstatus, hjerte, vaskulær glatt muskulatur og muskelfunksjon [39-42]. Den postulerte gunstige effekten av karnitinbehandling er å styre lipider mot oksidasjon og ATP-produksjon. En annen mulig beskyttende effekt av karnitin på kontrastmiddelinduserte lesjoner er dens evne til å undertrykke utviklingen av oksidativt stress og frie radikaler [74]. Frie radikaler, og spesielt hydroksylradikal, fører til lipidperoksidasjon av cellemembraner, forårsaker nedbrytning av fosfolipider, noe som resulterer i økt produksjon av renale vasokonstriktorer [75].

Det bør understrekes at karnitin er tilgjengelig som medisin og er godkjent av FDA for behandling av sekundær mangel på grunn av metabolske sykdommer. Intravenøs administrering av karnitin er trygt, og dets farmakokinetikk kan analyseres bare ved å vite pre-dosenivået i plasma [76]. Videre, etter enkeltdose intravenøs administrering av (0,5 g) acetyl-L-karnitin, hydrolyseres det raskt, men ikke fullstendig, og acetyl-L-karnitin og L-karnitin-konsentrasjoner går tilbake til baseline innen 12 timer. Selv i høye doser; intravenøse doser så høye som 300 mg/kg har blitt administrert uten tilsynelatende toksisitet. Imidlertid er de oftest rapporterte bivirkningene få og ikke-alvorlige, inkludert gastritt, diaré og kroppslukt.

De fordelaktige karnitinforsyningene har blitt grundig evaluert hos dyr og mennesker i løpet av de siste 20 årene. Som et resultat har flere eksperter allerede tatt sikte på å revidere det kliniske beviset som støtter dets terapeutiske bruk. I tillegg til de økende eksperimentelle bevisene for de gunstige effektene av karnitin som en antioksidant og som en fordelaktig modulator av mitokondriell energiforbruk, er det fristende å utforske muligheten for at karnitin kan ha nefroprotektive effekter i CIAKI.

Hypotese 2: En annen ny oppløftende strategi som har blitt brukt for å dempe nyreskade i eksperimentelle studier er bruken av fosfodiesterase type 5 (PDE5) hemmere [77, 78]. PDE5-hemmere er godkjent av FDA for erektil dysfunksjon og pulmonal hypertensjon. Sistnevnte har vist seg å ha en signifikant antiapoptotisk effekt på renale tubulære celler utsatt for delvis unilateral ureteral obstruksjon [79]. En del av den fysiologiske prosessen med PDE5-hemming involverer frigjøring av nitrogenoksid (NO). Brando et al. koblet økningen i tilgjengelig pool av syklisk 3,5-guanosinmonofosfat (cGMP) av fosfodiesterasehemmere til forebygging og lindring av kronisk nyreskade hovedsakelig ved å dempe hypertensjon og forsinke progresjon av nyresykdom [80]. Videre er det vist at en PDE 5-hemmer er i stand til å lindre nefrotoksisitet. Noami H. et al. har vist at FR226807, en selektiv PDE5-hemmer, forbedrer cyklosporin A nefrotoksisitet med ytterligere økning i cGMP-innhold [81]. Disse observasjonene kan være av relevans for kontrastmiddelindusert nyreskade og foreslår PDE5-hemming som en potensiell terapeutisk tilnærming til denne kliniske enheten.

I sum er CIAKI en vanlig iatrogen. Oppdatert er de foreslåtte behandlingene for CIAKI delvis effektive og har ikke blitt godkjent av Food and Drug Administration ennå. Mangelen på effektive nefroprotektive legemidler for CIAKI understreker behovet ikke bare for ytterligere nye legemidler, men også for nye strategier som også kan avklare CIAKI patofysiologi. Så langt vi vet, har den potensielt gunstige effekten av karnitin og PDE5-hemmere på CIAKI-forebygging ikke blitt undersøkt, så langt.