リンパ腫におけるレナリドミドの維持

このプロジェクトの計画を正当化する過去の調査結果を簡潔かつ明確に説明してください。 関心のある分野の関連文献の要約と以前の研究の報告を含める必要があります。

完全奏効後に再発した、または初期治療に一次難治性のリンパ腫患者の大部分では、サルベージ化学療法とその後の大量化学療法および ASCT の組み合わせが標準治療と見なされています。 サルベージ化学療法に対する感受性は、ASCT 後の転帰に影響を与えます。 伝統的に、ASCT 前のサルベージ化学療法に対する反応は、サイズ基準を使用した従来のコンピューター断層撮影 (CT) スキャンによって決定されていました。 過去数年間で、フルオロデオキシグルコース (FDG) を使用した PET スキャンによる機能イメージングが、CT による解剖学的イメージングに追加情報を提供することが示されています。 最近、リンパ腫の国際調和プロジェクトの画像小委員会によって発表されたように、PET スキャンが反応評価に組み込まれました。 最近では、ほとんどの機関が、低線量の非造影 CT スキャンと融合した PET スキャンによる機能イメージングを組み込んだ PET/CT スキャンを使用しています。

以前に、サルベージ化学療法後およびASCT前にFDG avid PET（陽性）病変が残存し続けた再発/難治性リンパ腫患者の転帰を報告しました。 この患者グループには、サイズ基準による優れた解剖学的反応を示した患者が含まれていましたが、残存病変内で持続的な代謝亢進 FDG 活性が持続していました。 PET 陽性の患者は、ASCT 後に持続的な寛解が得られる可能性が非常に低いことがわかりました。 PET 陰性群では、PFS の中央値は 19 か月で、ASCT 後 12 か月の時点で患者の 54% が無増悪でした。 PET 陽性群では、PFS の中央値は 5 か月で、ASCT 後 12 か月で無増悪の患者はわずか 7% でした。 サルベージ化学療法後、ASCT の前に PET 陽性の残存病変を有する患者については、新しい治療アプローチと薬剤を調査する必要があると結論付けました。

レナリドマイドは、Celgene Corporation 独自の IMiD® 化合物です。 IMiD® 化合物は、抗腫瘍効果と抗転移効果をもたらす可能性のある免疫調節特性と抗血管新生特性の両方を備えています。 レナリドマイドの正確な抗腫瘍作用機序は不明ですが、血液悪性腫瘍に対するレナリドマイドの活性には多くの機序が関与していると考えられています。 レナリドマイドは、bFGF、VEGF、および TNF-α によって誘導される内皮細胞の遊走を阻害することにより、抗血管新生活性を有することが実証されています。 さらに、レナリドマイドにはさまざまな免疫調節効果があります。 レナリドマイドは、T 細胞の増殖を刺激し、IL-2、IL-10、および IFN-γ の産生を刺激し、IL-1 ベータおよび IL-6 を阻害し、IL-12 産生を調節します。 T 細胞由来の IL-2 産生のアップレギュレーションは、AP-1 活性の増加によって少なくとも部分的に達成されます。 循環サイトカインの増加したレベルは、ナチュラル キラー細胞の数と機能を増強し、ナチュラル キラー細胞の活性を高めます。

さまざまなリンパ腫サブタイプにおけるレナリドミドの臨床活性は、いくつかの第 II 相試験で報告されています。 再発/難治性マントル細胞リンパ腫の患者では、全奏効率（ORR）は53％で、12カ月のPFSは40％でした。 進行性リンパ腫（大部分がびまん性大細胞型 B 細胞サブタイプ）の患者では、ORR は 35% で、12 か月の PFS は約 25% でした。 複数の細胞傷害性化学療法レジメンに失敗した後、レナリドミドに対する持続的な完全奏効を達成した患者の多くの症例報告もある。

活動性リンパ腫患者におけるレナリドミドのほとんどの臨床研究では、活動性多発性骨髄腫に推奨される用量である 28 日サイクルの 1 日目から 21 日目に 1 日 25 mg の用量が使用されました。 レナリドマイドはリンパ腫の研究で忍容性が良好でしたが、25 mg の用量では、患者の 25 ～ 40% でグレード 3 の好中球減少症、12 ～ 20% で血小板減少症を含む血球減少症を発症するリスクが高くなります。 私たちのグループは、活動性の再発/難治性低悪性度およびマントル細胞リンパ腫の患者に、週 1 回のデキサメタゾンと組み合わせた 1 日 10 mg の低用量レナリドミド (継続投与) が有効である可能性があることを報告しました。 慢性リンパ性白血病/小リンパ球性リンパ腫の治療には、1日10mgの継続投与も使用されています.

レナリドミドは多発性骨髄腫の維持療法として使用されてきましたが、リンパ腫患者におけるレナリドミドの維持療法の経験は限られています。 ASCT 後の多発性骨髄腫患者における維持レナリドミドの 2 つの大規模な臨床試験では、経過観察よりも PFS に有益であることが示されています。 これらの研究では、10 mg または 15 mg のレナリドミドの毎日の投与が使用されました。

Revlimid® (レナリドマイド) は現在、追加の細胞遺伝学的異常の有無にかかわらず、欠失 5q 細胞遺伝学的異常に関連する低リスクまたは中リスク 1 の骨髄異形成症候群による輸血依存性貧血の患者の治療に適応されています。 Revlimid® は、少なくとも 1 つの前治療を受けた多発性骨髄腫患者の治療のために、デキサメタゾンとの併用も承認されています。

治験薬との推定関係に関係なく、腫瘍性および非腫瘍性適応症におけるレナリドマイドの臨床試験中に報告された最も頻繁に報告された有害事象には、貧血、好中球減少症、血小板減少症および汎血球減少症、腹痛、吐き気、嘔吐および下痢、脱水症、発疹、かゆみ、感染症、敗血症、肺炎、尿路感染症、上気道感染症、心房細動、うっ血性心不全、心筋梗塞、胸痛、脱力感、低血圧、高カルシウム血症、高血糖、腰痛、骨痛、全身痛、めまい、精神状態の変化、失神、腎不全、呼吸困難、胸水、肺塞栓症、深部静脈血栓症、CVA、痙攣、めまい、脊髄圧迫、失神、病気の進行、詳細不明の死亡および骨折。

完全かつ最新の有害事象は、治験薬パンフレットおよび IND セーフティ レターで入手できます。

この状況での治療の根拠:

以前に報告されたデータと他の機関からの同様の研究は、救援化学療法と以前のASCTの後にPET陽性病変を有する患者の成績が非常に悪いことを示しています。 私たちの研究では、ASCT前にPET陽性病変が残存していた患者のPFS中央値は5か月で、ASCT後12か月で無増悪の患者はわずか7％でした。 ASCTの前にPET陽性病変を有する患者は、腫瘍内に化学療法耐性リンパ腫細胞を保有していると推測できます。 レナリドミドの作用機序は従来の細胞傷害性化学療法とは異なるため、この新規薬剤をこのグループの患者に使用することは魅力的なコンセプトです。 24 か月の維持期間にわたるレナリドミドの免疫調節特性は、ASCT 後の患者の全体的な転帰を改善する可能性があります。 レナリドマイドが ASCT 後の早期に使用されると重度の血球減少症を引き起こす可能性があるという正当な懸念があるため、以前に定義された毒性基準に従って、1 日 5 mg に用量を変更するオプションとともに、1 日 10 mg のレナリドマイドを投与することを提案しました。 10 mg のレナリドミドの毎日の維持投与は、2 つの大規模無作為化試験で、ASCT 後の多発性骨髄腫患者に使用され、PFS が改善されました。