Konserwacja Lenalidomid w chłoniaku

Proszę opisać zwięźle i jasno wcześniejsze ustalenia, które uzasadniają plan dla tego projektu. Należy załączyć podsumowanie odpowiedniej literatury z obszaru zainteresowania oraz sprawozdania z wcześniejszych badań.

W przypadku większości pacjentów z chłoniakiem, u których doszło do nawrotu po całkowitej odpowiedzi lub którzy są pierwotnie oporni na początkowe leczenie, za standard postępowania uważa się kombinację chemioterapii ratunkowej, a następnie chemioterapii w dużych dawkach i ASCT. Wrażliwość na chemioterapię ratunkową wpływa na wynik po ASCT. Tradycyjnie odpowiedź na chemioterapię ratunkową przed ASCT określano za pomocą konwencjonalnych skanów tomografii komputerowej (CT) przy użyciu kryteriów wielkości. W ciągu ostatnich kilku lat wykazano, że obrazowanie funkcjonalne za pomocą skanów PET z użyciem fluorodeoksyglukozy (FDG) dostarcza dodatkowych informacji w stosunku do obrazowania anatomicznego za pomocą tomografii komputerowej. Ostatnio skany PET zostały włączone do oceny odpowiedzi opublikowanej przez Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. Obecnie większość instytucji korzysta ze skanów PET/CT, które obejmują obrazowanie czynnościowe ze skanem PET połączonym z tomografią komputerową niskodawkową bez wzmocnienia kontrastowego.

Wcześniej informowaliśmy o wynikach pacjentów z nawracającymi / opornymi na leczenie chłoniakami, u których nadal występowały resztkowe (dodatnie) zmiany FDG avid PET po chemioterapii ratunkowej i przed ASCT. Ta grupa pacjentów obejmowała tych, którzy mieli doskonałą odpowiedź anatomiczną według kryteriów wielkości, ale nadal mieli uporczywą hipermetaboliczną aktywność FDG w obrębie resztkowych zmian. Stwierdziliśmy, że pacjenci z dodatnim wynikiem badania PET mają bardzo małe szanse na trwałą remisję po ASCT. W grupie PET-ujemnej mediana PFS wyniosła 19 miesięcy, przy 54% pacjentów bez progresji po 12 miesiącach od ASCT. W grupie z dodatnim wynikiem badania PET mediana PFS wynosiła 5 miesięcy, przy czym tylko 7% pacjentów nie miało progresji po 12 miesiącach od ASCT. Doszliśmy do wniosku, że w przypadku pacjentów z chorobą resztkową z dodatnim wynikiem PET po chemioterapii ratunkowej i przed ASCT należy zbadać nowe podejścia terapeutyczne i środki.

Lenalidomid jest zastrzeżonym związkiem IMiD® firmy Celgene Corporation. Związki IMiD® mają zarówno właściwości immunomodulujące, jak i antyangiogenne, które mogą nadawać działanie przeciwnowotworowe i przeciwprzerzutowe. Chociaż dokładny mechanizm przeciwnowotworowego działania lenalidomidu nie jest znany, postuluje się, że kilka mechanizmów jest odpowiedzialnych za działanie lenalidomidu na nowotwory hematologiczne. Wykazano, że lenalidomid ma działanie przeciwangiogenne poprzez hamowanie migracji komórek śródbłonka indukowanej przez bFGF, VEGF i TNF-alfa, przynajmniej częściowo z powodu hamowania odpowiedzi fosforylacji Akt na bFGF. Ponadto lenalidomid ma różnorodne działanie immunomodulujące. Lenalidomid stymuluje proliferację limfocytów T i wytwarzanie IL-2, IL-10 i IFN-gamma, hamuje IL-1 beta i IL-6 oraz moduluje wytwarzanie IL-12. Regulacja w górę produkcji IL-2 pochodzącej z komórek T jest osiągana przynajmniej częściowo poprzez zwiększoną aktywność AP-1. Zwiększony poziom krążących cytokin zwiększa liczbę i funkcję komórek NK oraz zwiększa aktywność komórek NK.

Kliniczna aktywność lenalidomidu w różnych podtypach chłoniaków została udokumentowana w kilku badaniach fazy II. U pacjentów z nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem z komórek płaszcza ogólny odsetek odpowiedzi (ORR) wyniósł 53%, a PFS po 12 miesiącach 40%. U pacjentów z agresywnym chłoniakiem (głównie podtyp rozlany z dużych limfocytów B) ORR wynosił 35%, a PFS po 12 miesiącach około 25%. Istnieje również wiele opisów przypadków pacjentów, u których uzyskano trwałą całkowitą odpowiedź na lenalidomid po niepowodzeniu wielu schematów chemioterapii cytotoksycznej.

W większości badań klinicznych lenalidomidu u pacjentów z aktywnym chłoniakiem stosowano dawkę 25 mg na dobę w dniach 1-21 w 28-dniowym cyklu, co jest dawkowaniem zalecanym w aktywnym szpiczaku mnogim. Podczas gdy lenalidomid był dobrze tolerowany w badaniach nad chłoniakiem, dawka 25 mg wiąże się z dużym ryzykiem wystąpienia cytopenii, w tym neutropenii 3. stopnia u 25-40% pacjentów i trombocytopenii u 12-20%. Nasza grupa zgłosiła, że ​​mała dawka lenalidomidu w dawce 10 mg na dobę (w dawce ciągłej) w połączeniu z cotygodniowym deksametazonem może być skuteczna u pacjentów z aktywnym nawracającym/opornym na leczenie chłoniakiem o niskim stopniu złośliwości i chłoniakiem z komórek płaszcza. Dawka ciągła 10 mg na dobę była również stosowana w leczeniu przewlekłej białaczki limfatycznej/chłoniaka z małych limfocytów.

Lenalidomid był stosowany w leczeniu podtrzymującym szpiczaka mnogiego, ale doświadczenie w leczeniu podtrzymującym lenalidomidem u pacjentów z chłoniakiem jest ograniczone. W dwóch dużych badaniach klinicznych leczenia podtrzymującego lenalidomidem u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po ASCT wykazano korzyści w zakresie PFS w porównaniu z obserwacją. W badaniach tych stosowano dzienne dawki lenalidomidu wynoszące 10 mg lub 15 mg, które były dobrze tolerowane podczas długotrwałego podawania.

Revlimid® (lenalidomid) jest obecnie wskazany w leczeniu pacjentów z niedokrwistością zależną od transfuzji spowodowaną zespołami mielodysplastycznymi niskiego lub średniego ryzyka 1 związanymi z delecją nieprawidłowości cytogenetycznych 5q z dodatkowymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi lub bez nich. Revlimid® jest również zatwierdzony w połączeniu z deksametazonem do leczenia pacjentów ze szpiczakiem mnogim, którzy otrzymali co najmniej jedną wcześniejszą terapię.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych zgłaszanych podczas badań klinicznych lenalidomidu we wskazaniach onkologicznych i nieonkologicznych, niezależnie od domniemanego związku z badanym lekiem, należą: niedokrwistość, neutropenia, małopłytkowość i pancytopenia, bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka, odwodnienie, wysypka, świąd, infekcje, posocznica, zapalenie płuc, ZUM, zakażenie górnych dróg oddechowych, migotanie przedsionków, zastoinowa niewydolność serca, zawał mięśnia sercowego, ból w klatce piersiowej, osłabienie, niedociśnienie, hiperkalcemia, hiperglikemia, ból pleców, ból kości, ból uogólniony, zawroty głowy, zmiany stanu psychicznego, omdlenie, niewydolność nerek, duszność, wysięk opłucnowy, zatorowość płucna, zakrzepica żył głębokich, CVA, drgawki, zawroty głowy, ucisk rdzenia kręgowego, omdlenie, postęp choroby, zgon nieokreślony i złamania.

Pełne i zaktualizowane informacje o zdarzeniach niepożądanych są dostępne w broszurze Investigational Drug Brochure i listach bezpieczeństwa IND.

Uzasadnienie leczenia w tej sytuacji:

Nasze wcześniejsze dane i podobne badania z innych instytucji wskazują, że pacjenci ze zmianami PET-dodatnimi po chemioterapii ratunkowej i wcześniejszej ASCT radzą sobie bardzo słabo. W naszym badaniu mediana PFS u pacjentów z pozostałymi zmianami PET dodatnimi przed ASCT wynosiła 5 miesięcy, przy czym tylko 7% pacjentów nie miało progresji po 12 miesiącach od ASCT. Można spekulować, że pacjenci ze zmianami PET-dodatnimi przed ASCT mają w swoich guzach komórki chłoniaka oporne na chemioterapię. Ponieważ mechanizm działania lenalidomidu różni się od tradycyjnej chemioterapii cytotoksycznej, zastosowanie tego nowego leku w tej grupie pacjentów jest atrakcyjną koncepcją. Właściwości immunomodulacyjne lenalidomidu w okresie leczenia podtrzymującego wynoszącym 24 miesiące mogą poprawić ogólny wynik pacjentów po ASCT. Ponieważ istnieją uzasadnione obawy, że lenalidomid może powodować ciężkie cytopenie, jeśli zostanie zastosowany wcześnie po ASCT, zaproponowaliśmy podawanie lenalidomidu w dawce 10 mg dziennie z możliwością modyfikacji dawki do 5 mg dziennie zgodnie z wcześniej zdefiniowanymi kryteriami toksyczności. Dzienna dawka podtrzymująca lenalidomidu wynosząca 10 mg była stosowana u pacjentów ze szpiczakiem mnogim po ASCT i poprawie PFS w dwóch dużych randomizowanych badaniach.