淋巴瘤来那度胺维持治疗

简明扼要地描述过去的发现，证明该项目的计划是正确的。 应包括感兴趣领域的相关文献摘要和以前研究的报告。

对于大多数在完全反应后复发或对初始治疗难治的淋巴瘤患者，挽救性化疗后高剂量化疗和 ASCT 的组合被认为是标准治疗。 对挽救化疗的敏感性影响 ASCT 后的结果。 传统上，在 ASCT 之前对挽救化疗的反应是通过使用大小标准的常规计算机断层扫描 (CT) 扫描来确定的。 在过去的几年中，已经表明，使用氟脱氧葡萄糖 (FDG) 的 PET 扫描功能成像为 CT 的解剖成像提供了额外的信息。 最近，PET 扫描已被纳入淋巴瘤国际协调项目成像小组委员会发布的反应评估中。 如今，大多数机构使用 PET/CT 扫描，将功能成像与 PET 扫描相结合，并融合了低剂量非对比增强 CT 扫描。

我们之前已经报告了复发/难治性淋巴瘤患者的结果，这些患者在挽救性化疗后和 ASCT 前继续有残留的 FDG avid PET（阳性）病变。 这组患者包括那些按大小标准具有极佳解剖学反应，但在残留病灶内继续具有持续高代谢 FDG 活性的患者。 我们发现 PET 阳性患者在 ASCT 后获得持久缓解的机会极小。 在 PET 阴性组中，中位 PFS 为 19 个月，54% 的患者在 ASCT 后 12 个月没有进展。 在 PET 阳性组中，中位 PFS 为 5 个月，只有 7% 的患者在 ASCT 后 12 个月没有进展。 我们的结论是，对于在挽救性化疗后和 ASCT 前有 PET 阳性残留病灶的患者，需要研究新的治疗方法和药物。

来那度胺是 Celgene Corporation 的专有 IMiD® 化合物。 IMiD® 化合物具有免疫调节和抗血管生成特性，可赋予抗肿瘤和抗转移作用。 尽管来那度胺的确切抗肿瘤作用机制尚不清楚，但据推测有多种机制与来那度胺抗血液恶性肿瘤的活性有关。 来那度胺已被证明通过抑制 bFGF、VEGF 和 TNF-α 诱导的内皮细胞迁移而具有抗血管生成活性，这至少部分是由于抑制了对 bFGF 的 Akt 磷酸化反应。 此外，来那度胺还有多种免疫调节作用。 Lenalidomide 刺激 T 细胞增殖和 IL-2、IL-10 和 IFN-γ 的产生，抑制 IL-1 β 和 IL-6 并调节 IL-12 的产生。 T 细胞衍生的 IL-2 产生的上调至少部分是通过增加 AP-1 活性实现的。 循环细胞因子水平的增加增加了自然杀伤细胞的数量和功能，并增强了自然杀伤细胞的活性。

多项 II 期试验已记录了来那度胺在各种淋巴瘤亚型中的临床活性。 在复发/难治性套细胞淋巴瘤患者中，总缓解率 (ORR) 为 53%，12 个月时的 PFS 为 40%。 在侵袭性淋巴瘤（主要是弥漫性大 B 细胞亚型）患者中，ORR 为 35%，12 个月时的 PFS 约为 25%。 也有许多患者在多种细胞毒性化疗方案失败后对来那度胺获得持久完全反应的病例报告。

大多数来那度胺在活动性淋巴瘤患者中的临床研究在 28 天周期的第 1-21 天使用每天 25 mg 的剂量，这是活动性多发性骨髓瘤的推荐剂量。 虽然来那度胺在淋巴瘤研究中耐受性良好，但 25 mg 的剂量与发生血细胞减少症的高风险相关，包括 25-40% 的患者出现 3 级中性粒细胞减少症和 12-20% 的患者出现血小板减少症。 我们小组报告说，每天 10 毫克的低剂量来那度胺（连续给药）与每周一次的地塞米松联合使用可有效治疗活动性复发/难治性低级别和套细胞淋巴瘤患者。 每天 10 毫克的连续剂量也已用于治疗慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤。

来那度胺已被用作多发性骨髓瘤的维持治疗，但淋巴瘤患者使用来那度胺维持治疗的经验有限。 ASCT 后多发性骨髓瘤患者维持来那度胺的两项大型临床试验显示 PFS 优于观察。 这些研究使用每日剂量为 10 mg 或 15 mg 的来那度胺，长期给药耐受性良好。

Revlimid®（来那度胺）目前适用于治疗因低度或中度 1 风险骨髓增生异常综合征引起的输血依赖性贫血患者，这些骨髓增生异常综合征与缺失 5q 细胞遗传学异常相关，伴有或不伴有其他细胞遗传学异常。 Revlimid® 也被批准与地塞米松联合用于治疗至少接受过一种既往治疗的多发性骨髓瘤患者。

在肿瘤学和非肿瘤学适应症的来那度胺临床研究中，最常报告的不良事件包括：贫血、中性粒细胞减少、血小板减少和全血细胞减少、腹痛、恶心、呕吐和腹泻、脱水、皮疹、瘙痒、感染、败血症、肺炎、尿路感染、上呼吸道感染、房颤、充血性心力衰竭、心肌梗塞、胸痛、虚弱、低血压、高钙血症、高血糖、背痛、骨痛、全身性疼痛、头晕、精神状态改变、晕厥、肾功能衰竭、呼吸困难、胸腔积液、肺栓塞、深静脉血栓形成、CVA、抽搐、头晕、脊髓压迫、晕厥、疾病进展、死亡未指定和骨折。

研究药物手册和 IND 安全信函中提供了完整和更新的不良事件。

在这种情况下进行治疗的理由：

我们之前报告的数据和来自其他机构的类似研究表明，PET 阳性病变患者在挽救性化疗和之前的 ASCT 后表现非常差。 在我们的研究中，ASCT 前残留 PET 阳性病灶的患者的中位 PFS 为 5 个月，只有 7% 的患者在 ASCT 后 12 个月没有进展。 可以推测，在 ASCT 之前具有 PE​​T 阳性病变的患者在其肿瘤中含有化疗耐药的淋巴瘤细胞。 由于来那度胺的作用机制不同于传统的细胞毒性化疗，因此在这组患者中使用这种新型药物是一个有吸引力的概念。 来那度胺在 24 个月的维持期内的免疫调节特性可以改善 ASCT 后患者的总体结果。 由于存在一个合理的担忧，即在 ASCT 后早期使用来那度胺可能会导致严重的血细胞减少，我们建议每天服用 10 mg 的来那度胺，并可选择根据先前定义的毒性标准将剂量调整为每天 5 mg。 来那度胺的每日维持剂量为 10 mg，已用于 ASCT 后的多发性骨髓瘤患者，并在两项大型随机试验中改善了 PFS。