Поддерживающая терапия леналидомидом при лимфоме

Кратко и ясно опишите прошлые результаты, которые оправдывают план этого проекта. Следует включить краткое изложение соответствующей литературы в интересующей области и отчеты о предыдущих исследованиях.

Для большинства пациентов с лимфомой, у которых наблюдается рецидив после полного ответа или первичная рефрактерность к начальному лечению, стандартом лечения считается комбинация спасительной химиотерапии с последующей высокодозной химиотерапией и ASCT. Чувствительность к химиотерапии спасения влияет на результат после ASCT. Традиционно ответ на химиотерапию спасения до ASCT определяли с помощью обычной компьютерной томографии (КТ) с использованием критериев размера. За последние несколько лет было показано, что функциональная визуализация с помощью ПЭТ с использованием фтордезоксиглюкозы (ФДГ) предоставляет дополнительную информацию по сравнению с анатомической визуализацией с помощью КТ. Недавно ПЭТ-сканирование было включено в оценку ответа, опубликованную Подкомитетом по визуализации Международного проекта гармонизации лимфомы. В настоящее время большинство учреждений используют сканирование ПЭТ / КТ, которое включает функциональную визуализацию с ПЭТ-сканированием, объединенным с КТ-сканированием с низкой дозой без контрастного усиления.

Ранее мы сообщали об исходах пациентов с рецидивирующими/рефрактерными лимфомами, у которых сохранялись остаточные поражения ФДГ-активными ПЭТ (позитивными) после спасительной химиотерапии и до АСКТ. В эту группу пациентов входили те, у кого был отличный анатомический ответ по критериям размера, но сохранялась персистирующая гиперметаболическая активность ФДГ в остаточных очагах. Мы обнаружили, что пациенты с положительной реакцией на ПЭТ имеют крайне низкие шансы на длительную ремиссию после АСКТ. В ПЭТ-отрицательной группе медиана ВБП составила 19 месяцев, при этом у 54% пациентов не наблюдалось прогрессирования через 12 месяцев после АТСК. В ПЭТ-позитивной группе медиана ВБП составила 5 месяцев, и только у 7% пациентов не было прогрессирования через 12 месяцев после АТСК. Мы пришли к выводу, что для пациентов с положительным остаточным заболеванием ПЭТ после спасительной химиотерапии и до АСКТ необходимо исследовать новые терапевтические подходы и агенты.

Леналидомид представляет собой запатентованное соединение IMiD® корпорации Celgene. Соединения IMiD® обладают как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами, которые могут оказывать противоопухолевое и антиметастатическое действие. Хотя точный противоопухолевый механизм действия леналидомида неизвестен, постулируется ряд механизмов, ответственных за активность леналидомида в отношении гематологических злокачественных новообразований. Было продемонстрировано, что леналидомид обладает антиангиогенной активностью за счет ингибирования миграции эндотелиальных клеток, индуцированной bFGF, VEGF и TNF-альфа, по крайней мере частично из-за ингибирования реакции фосфорилирования Akt на bFGF. Кроме того, леналидомид обладает разнообразными иммуномодулирующими эффектами. Леналидомид стимулирует пролиферацию Т-клеток и продукцию ИЛ-2, ИЛ-10 и ИФН-гамма, ингибирует ИЛ-1 бета и ИЛ-6 и модулирует продукцию ИЛ-12. Повышающая регуляция продукции ИЛ-2, происходящего из Т-клеток, достигается, по крайней мере, частично за счет повышенной активности АР-1. Повышенные уровни циркулирующих цитокинов увеличивают количество и функцию естественных клеток-киллеров, а также усиливают активность естественных клеток-киллеров.

Клиническая активность леналидомида при различных подтипах лимфомы была подтверждена в нескольких исследованиях II фазы. У пациентов с рецидивирующей/рефрактерной лимфомой из мантийных клеток частота общего ответа (ЧОО) составила 53%, а ВБП через 12 месяцев — 40%. У пациентов с агрессивной лимфомой (преимущественно диффузным крупноклеточным подтипом) ЧОО составлял 35%, а ВБП через 12 месяцев — около 25%. Также было много сообщений о пациентах, у которых был достигнут стойкий полный ответ на леналидомид после неэффективности нескольких схем цитотоксической химиотерапии.

В большинстве клинических исследований леналидомида у пациентов с активной лимфомой использовалась доза 25 мг в день в дни 1-21 28-дневного цикла, что является дозировкой, рекомендуемой для активной множественной миеломы. В то время как леналидомид хорошо переносился в исследованиях лимфомы, доза 25 мг связана с высоким риском развития цитопении, включая нейтропению 3 степени у 25-40% пациентов и тромбоцитопению у 12-20%. Наша группа сообщила, что низкая доза леналидомида в дозе 10 мг в день (непрерывный прием) в сочетании с еженедельным приемом дексаметазона может быть эффективной у пациентов с активными рецидивирующими/рефрактерными лимфомами низкой степени злокачественности и мантийно-клеточными лимфомами. Непрерывная доза 10 мг в день также использовалась для лечения хронического лимфоцитарного лейкоза/малой лимфоцитарной лимфомы.

Леналидомид использовался в качестве поддерживающей терапии при множественной миеломе, но опыт поддерживающей терапии леналидомидом у пациентов с лимфомой ограничен. Два крупных клинических исследования поддерживающей терапии леналидомидом у пациентов с множественной миеломой после АТСК показали преимущество в отношении ВБП по сравнению с наблюдением. В этих исследованиях использовалась суточная доза леналидомида 10 мг или 15 мг, которая хорошо переносилась при длительном применении.

Ревлимид® (леналидомид) в настоящее время показан для лечения пациентов с трансфузионно-зависимой анемией из-за миелодиспластических синдромов низкого или промежуточного риска 1, связанных с цитогенетической аномалией делеции 5q с дополнительными цитогенетическими аномалиями или без них. Ревлимид® также одобрен в комбинации с дексаметазоном для лечения пациентов с множественной миеломой, которые ранее получали хотя бы одну терапию.

Наиболее частые нежелательные явления, о которых сообщалось во время клинических исследований леналидомида по онкологическим и неонкологическим показаниям, независимо от предполагаемой связи с исследуемым препаратом, включают: анемию, нейтропению, тромбоцитопению и панцитопению, боль в животе, тошноту, рвоту и диарею, обезвоживание, сыпь, зуд, инфекции, сепсис, пневмония, ИМП, инфекция верхних дыхательных путей, мерцательная аритмия, застойная сердечная недостаточность, инфаркт миокарда, боль в груди, слабость, гипотония, гиперкальциемия, гипергликемия, боль в спине, боль в костях, генерализованная боль, головокружение, изменения психического статуса, обмороки, почечная недостаточность, одышка, плевральный выпот, тромбоэмболия легочной артерии, тромбоз глубоких вен, сердечно-сосудистые заболевания, судороги, головокружение, сдавление спинного мозга, обмороки, прогрессирование заболевания, смерть неуточненная и переломы.

Полные и обновленные данные о нежелательных явлениях доступны в брошюре об исследуемых препаратах и ​​письмах о безопасности IND.

Обоснование лечения в данной ситуации:

Наши ранее опубликованные данные и аналогичные исследования, проведенные в других учреждениях, показывают, что пациенты с положительными поражениями ПЭТ после спасительной химиотерапии и предшествующей АСКТ чувствуют себя очень плохо. В нашем исследовании у пациентов с остаточными ПЭТ-положительными поражениями до АТСК медиана ВБП составила 5 месяцев, и только у 7% пациентов не было прогрессирования через 12 месяцев после АТСК. Можно предположить, что пациенты с ПЭТ-положительными поражениями до АСКТ содержат в своих опухолях резистентные к химиотерапии клетки лимфомы. Поскольку механизм действия леналидомида отличается от традиционной цитотоксической химиотерапии, использование этого нового препарата у этой группы пациентов является привлекательной концепцией. Иммуномодулярные свойства леналидомида в течение 24-месячного поддерживающего периода могут улучшить общий результат у пациентов после ТГСК. Поскольку существует обоснованное опасение, что леналидомид может вызвать тяжелую цитопению при использовании в ранние сроки после ТГСК, мы предложили назначать леналидомид в дозе 10 мг ежедневно с возможностью изменения дозы до 5 мг в день в соответствии с ранее установленными критериями токсичности. Ежедневная поддерживающая доза леналидомида 10 мг использовалась у пациентов с множественной миеломой после ТГСК и улучшения ВБП в двух крупных рандомизированных исследованиях.