Lénalidomide d'entretien dans le lymphome

Décrivez succinctement et clairement les résultats passés qui justifient le plan de ce projet. Un résumé de la littérature pertinente dans le domaine d'intérêt et des rapports d'études antérieures doit être inclus.

Pour la majorité des patients atteints de lymphome qui rechutent après une réponse complète ou qui sont principalement réfractaires au traitement initial, une combinaison de chimiothérapie de sauvetage suivie d'une chimiothérapie à haute dose et d'une ASCT est considérée comme la norme de soins. La sensibilité à la chimiothérapie de sauvetage affecte le résultat après ASCT. Traditionnellement, la réponse à la chimiothérapie de rattrapage avant l'ASCT était déterminée par des tomodensitogrammes (TDM) conventionnels utilisant des critères de taille. Au cours des dernières années, il a été démontré que l'imagerie fonctionnelle avec les TEP utilisant le fluorodésoxyglucose (FDG) apportait des informations supplémentaires à l'imagerie anatomique avec les scanners. Récemment, les TEP ont été incorporés dans l'évaluation de la réponse telle que publiée par le sous-comité d'imagerie du projet d'harmonisation internationale du lymphome. De nos jours, la plupart des institutions utilisent des tomodensitogrammes TEP/TDM qui intègrent l'imagerie fonctionnelle avec TEP fusionnée avec un tomodensitogramme à faible dose sans contraste.

Nous avons précédemment rapporté les résultats de patients atteints de lymphomes récidivants/réfractaires qui ont continué à avoir des lésions résiduelles de TEP avide de FDG (positives) après une chimiothérapie de rattrapage et avant une ASCT. Ce groupe de patients comprenait ceux qui avaient une excellente réponse anatomique selon les critères de taille, mais continuaient à avoir une activité FDG hypermétabolique persistante dans les lésions résiduelles. Nous avons constaté que les patients positifs à la TEP ont une chance extrêmement faible de rémission durable après ASCT. Dans le groupe TEP négatif, la SSP médiane était de 19 mois avec 54 % de patients sans progression à 12 mois après l'ASCT. Dans le groupe TEP positif, la SSP médiane était de 5 mois avec seulement 7 % des patients sans progression à 12 mois après l'ASCT. Nous avons conclu que, pour les patients présentant une maladie résiduelle TEP positive après une chimiothérapie de rattrapage et avant une ASCT, de nouvelles approches thérapeutiques et de nouveaux agents doivent être étudiés.

Le lénalidomide est un composé IMiD® exclusif de Celgene Corporation. Les composés IMiD® possèdent à la fois des propriétés immunomodulatrices et anti-angiogéniques qui pourraient conférer des effets antitumoraux et antimétastatiques. Bien que le mécanisme d'action antitumoral exact du lénalidomide soit inconnu, un certain nombre de mécanismes sont supposés être responsables de l'activité du lénalidomide contre les hémopathies malignes. Il a été démontré que le lénalidomide possède une activité anti-angiogénique par l'inhibition de la migration des cellules endothéliales induite par le bFGF, le VEGF et le TNF-alpha, due au moins en partie à l'inhibition de la réponse de phosphorylation d'Akt au bFGF. De plus, le lénalidomide a une variété d'effets immunomodulateurs. Le lénalidomide stimule la prolifération des lymphocytes T et la production d'IL-2, d'IL-10 et d'IFN-gamma, inhibe l'IL-1 bêta et l'IL-6 et module la production d'IL-12. La régulation à la hausse de la production d'IL-2 dérivée des lymphocytes T est obtenue au moins en partie grâce à une activité AP-1 accrue. Les niveaux accrus de cytokines circulantes augmentent le nombre et la fonction des cellules tueuses naturelles et améliorent l'activité des cellules tueuses naturelles.

L'activité clinique du lénalidomide dans divers sous-types de lymphomes a été documentée dans plusieurs essais de phase II. Chez les patients atteints d'un lymphome à cellules du manteau en rechute/réfractaire, le taux de réponse global (ORR) était de 53 % avec une SSP à 12 mois de 40 %. Chez les patients atteints d'un lymphome agressif (principalement de sous-type diffus à grandes cellules B), l'ORR était de 35 % avec une SSP à 12 mois d'environ 25 %. Il y a également eu de nombreux rapports de cas de patients ayant obtenu une réponse complète et durable au lénalidomide après avoir échoué à plusieurs schémas de chimiothérapie cytotoxique.

La plupart des études cliniques sur le lénalidomide chez les patients atteints de lymphome actif ont utilisé une dose de 25 mg par jour les jours 1 à 21 du cycle de 28 jours, qui est la posologie recommandée pour le myélome multiple actif. Bien que le lénalidomide ait été bien toléré dans les études sur le lymphome, la dose de 25 mg est associée à un risque élevé de développer des cytopénies, notamment une neutropénie de grade 3 chez 25 à 40 % des patients et une thrombocytopénie chez 12 à 20 %. Notre groupe a rapporté qu'une faible dose de lénalidomide à 10 mg par jour (dose continue) en association avec de la dexaméthasone hebdomadaire peut être efficace chez les patients atteints de lymphomes à cellules du manteau et de bas grade actifs en rechute/réfractaires. La dose continue de 10 mg par jour a également été utilisée dans le traitement de la leucémie lymphoïde chronique/du petit lymphome lymphocytaire.

Le lénalidomide a été utilisé comme traitement d'entretien dans le myélome multiple, mais l'expérience avec le lénalidomide d'entretien chez les patients atteints de lymphome est limitée. Deux grands essais cliniques sur le lénalidomide d'entretien chez des patients atteints de myélome multiple après une ASCT ont montré un bénéfice pour la SSP par rapport à l'observation. Ces études ont utilisé des doses quotidiennes de lénalidomide à 10 mg ou 15 mg qui ont été bien tolérées sur une administration à long terme.

Revlimid® (lénalidomide) est actuellement indiqué pour le traitement des patients atteints d'anémie dépendante des transfusions due à des syndromes myélodysplasiques de risque faible ou intermédiaire 1 associés à une anomalie cytogénétique de délétion 5q avec ou sans anomalies cytogénétiques supplémentaires. Revlimid® est également approuvé en association avec la dexaméthasone pour le traitement des patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Les événements indésirables les plus fréquemment signalés au cours des études cliniques avec le lénalidomide dans des indications oncologiques et non oncologiques, quelle que soit la relation présumée avec le médicament à l'étude, comprennent : anémie, neutropénie, thrombocytopénie et pancytopénie, douleurs abdominales, nausées, vomissements et diarrhée, déshydratation, éruption cutanée, démangeaisons, infections, septicémie, pneumonie, infection urinaire, infection des voies respiratoires supérieures, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive, infarctus du myocarde, douleur thoracique, faiblesse, hypotension, hypercalcémie, hyperglycémie, dorsalgie, douleur osseuse, douleur généralisée, étourdissements, modifications de l'état mental, syncope, insuffisance rénale, dyspnée, épanchement pleural, embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, AVC, convulsions, étourdissements, compression de la moelle épinière, syncope, progression de la maladie, décès non spécifié et fractures.

Les événements indésirables complets et mis à jour sont disponibles dans la brochure sur les médicaments expérimentaux et les lettres de sécurité de l'IND.

Justification du traitement dans ce contexte :

Nos données précédemment rapportées et des études similaires provenant d'autres institutions indiquent que les patients présentant des lésions TEP positives après une chimiothérapie de sauvetage et une ASCT antérieure s'en sortent très mal. Dans notre étude, les patients avec des lésions TEP positives résiduelles avant l'ASCT avaient une SSP médiane de 5 mois avec seulement 7 % des patients sans progression à 12 mois après l'ASCT. On peut supposer que les patients présentant des lésions TEP positives avant l'ASCT hébergent des cellules de lymphome résistantes à la chimiothérapie dans leurs tumeurs. Étant donné que le mécanisme d'action du lénalidomide diffère de la chimiothérapie cytotoxique traditionnelle, l'utilisation de ce nouvel agent dans ce groupe de patients est un concept attrayant. Les propriétés immunomodulatrices du lénalidomide pendant la période d'entretien de 24 mois pourraient améliorer le résultat global des patients après une ASCT. Puisqu'il existe une préoccupation valable que le lénalidomide puisse provoquer des cytopénies sévères lorsqu'il est utilisé tôt après l'ASCT, nous avons proposé d'administrer une dose de 10 mg de lénalidomide par jour avec une option de modification de la dose à 5 mg par jour selon des critères de toxicité précédemment définis. La dose d'entretien quotidienne de lénalidomide à 10 mg a été utilisée chez des patients atteints de myélome multiple après ASCT et amélioration de la SSP dans deux grands essais randomisés.