Vedligeholdelse af lenalidomid ved lymfom

Beskriv kort og tydeligt de tidligere resultater, der begrunder planen for dette projekt. Et resumé af relevant litteratur inden for interesseområdet og rapporter fra tidligere undersøgelser bør inkluderes.

For størstedelen af ​​lymfompatienter, som får tilbagefald efter fuldstændig respons, eller som er primært refraktære over for initial behandling, anses en kombination af redningskemoterapi efterfulgt af højdosis kemoterapi og ASCT for standardbehandlingen. Følsomhed over for redningskemoterapi påvirker resultatet efter ASCT. Traditionelt blev responsen på redningskemoterapi forud for ASCT bestemt ved konventionel computertomografi (CT) scanninger ved brug af størrelseskriterier. I de seneste mange år er det blevet vist, at funktionel billeddannelse med PET-scanninger ved hjælp af fluordeoxyglucose (FDG) giver yderligere information til anatomisk billeddannelse med CT'er. For nylig er PET-scanninger blevet indarbejdet i responsvurderingen som offentliggjort af Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. I disse dage bruger de fleste institutioner PET/CT-scanninger, som inkorporerer funktionel billeddannelse med PET-scanning kombineret med lavdosis ikke-kontrastforstærket CT-scanning.

Vi har tidligere rapporteret resultatet af patienter med recidiverende/refraktære lymfomer, som fortsatte med at have resterende FDG avid PET (positive) læsioner efter redningskemoterapi og før ASCT. Denne gruppe af patienter inkluderede dem, der havde fremragende anatomisk respons efter størrelseskriterier, men fortsatte med at have vedvarende hypermetabolisk FDG-aktivitet inden for de resterende læsioner. Vi fandt, at PET-positive patienter har en ekstremt ringe chance for varig remission efter ASCT. I den PET-negative gruppe var median PFS 19 måneder med 54 % af patienterne uden progression 12 måneder efter ASCT. I den PET-positive gruppe var median PFS 5 måneder med kun 7% af patienterne uden progression 12 måneder efter ASCT. Vi konkluderede, at for patienter med PET-positiv restsygdom efter redningskemoterapi og før ASCT, skal nye terapeutiske tilgange og midler undersøges.

Lenalidomide er en proprietær IMiD®-forbindelse fra Celgene Corporation. IMiD®-forbindelser har både immunmodulerende og anti-angiogene egenskaber, som kan give antitumor- og antimetastatiske virkninger. Selvom den nøjagtige antitumorvirkningsmekanisme for lenalidomid er ukendt, postuleres en række mekanismer at være ansvarlige for lenalidomids aktivitet mod hæmatologiske maligniteter. Lenalidomid har vist sig at have anti-angiogene aktivitet gennem hæmning af bFGF, VEGF og TNF-alfa-induceret endotelcellemigration, i det mindste delvist på grund af hæmning af Akt-phosphoryleringsrespons på bFGF. Derudover har lenalidomid en række immunmodulerende virkninger. Lenalidomid stimulerer T-celleproliferation, og produktionen af ​​IL-2, IL-10 og IFN-gamma hæmmer IL-1 beta og IL-6 og modulerer IL-12-produktion. Opregulering af T-celle-afledt IL-2-produktion opnås i det mindste delvist gennem øget AP-1-aktivitet. De øgede niveauer af cirkulerende cytokiner øger antallet af naturlige dræberceller og funktionen og øger den naturlige dræbercelleaktivitet.

Klinisk aktivitet af lenalidomid i forskellige lymfom subtyper er blevet dokumenteret i flere fase II forsøg. Hos patienter med recidiverende/refraktær mantelcellelymfom var den samlede responsrate (ORR) 53 % med PFS efter 12 måneder 40 %. Hos patienter med aggressivt lymfom (for det meste diffus stor B-celle subtype) var ORR 35 % med PFS efter 12 måneder omkring 25 %. Der har også været mange tilfælde af patienter, som opnåede et varigt fuldstændigt respons på lenalidomid efter at have svigtet flere cytotoksiske kemoterapiregimer.

De fleste kliniske undersøgelser af lenalidomid hos patienter med aktivt lymfom anvendte en dosis på 25 mg dagligt på dag 1-21 i 28 dages cyklus, hvilket er den dosis, der anbefales til aktivt myelomatose. Mens lenalidomid var veltolereret i lymfomstudierne, er dosis på 25 mg forbundet med høj risiko for at udvikle cytopenier, herunder grad 3 neutropeni hos 25-40 % af patienterne og trombocytopeni hos 12-20 %. Vores gruppe rapporterede, at lavdosis lenalidomid på 10 mg daglig (kontinuerlig dosering) i kombination med ugentlig dexamethason kan være effektiv hos patienter med aktive recidiverende/refraktære lavgradige og mantelcellelymfomer. Den kontinuerlige dosis på 10 mg dagligt er også blevet brugt til behandling af kronisk lymfatisk leukæmi/lille lymfatisk lymfom.

Lenalidomid er blevet brugt som vedligeholdelsesbehandling ved myelomatose, men der er begrænset erfaring med vedligeholdelseslenalidomid hos lymfompatienter. To store kliniske forsøg med vedligeholdelseslenalidomid hos patienter med myelomatose efter ASCT har vist fordele ved PFS i forhold til observation. Disse undersøgelser brugte daglig dosering af lenalidomid på 10 mg eller 15 mg, som var godt tolereret ved langtidsindgivelse.

Revlimid® (lenalidomid) er i øjeblikket indiceret til behandling af patienter med transfusionsafhængig anæmi på grund af lav- eller mellem-1-risiko myelodysplastiske syndromer forbundet med en deletion 5q cytogenetisk abnormitet med eller uden yderligere cytogenetiske abnormiteter. Revlimid® er også godkendt i kombination med dexamethason til behandling af patienter med myelomatose, som har modtaget mindst én tidligere behandling.

De hyppigst rapporterede bivirkninger, der er rapporteret under kliniske undersøgelser med lenalidomid til onkologiske og ikke-onkologiske indikationer, uanset formodet relation til undersøgelsesmedicin, omfatter: anæmi, neutropeni, trombocytopeni og pancytopeni, mavesmerter, kvalme, opkastning og diarré, dehydrering, udslæt, kløe, infektioner, sepsis, lungebetændelse, UVI, øvre luftvejsinfektion, atrieflimren, kongestiv hjertesvigt, myokardieinfarkt, brystsmerter, svaghed, hypotension, hypercalcæmi, hyperglykæmi, rygsmerter, knoglesmerter, generaliserede smerter, svimmelhed, mentale statusændringer, synkope, nyresvigt, dyspnø, pleural effusion, lungeemboli, dyb venetrombose, CVA, kramper, svimmelhed, rygmarvskompression, synkope, sygdomsprogression, død ikke specificeret og frakturer.

Fuldstændige og opdaterede bivirkninger er tilgængelige i Investigational Drug Brochure og IND Safety Letters.

Begrundelse for behandling i denne indstilling:

Vores tidligere rapporterede data og lignende undersøgelser fra andre institutioner indikerer, at patienter med PET-positive læsioner efter redningskemoterapi og tidligere ASCT klarer sig meget dårligt. I vores undersøgelse havde patienter med resterende PET-positive læsioner før ASCT median PFS på 5 måneder med kun 7% af patienterne uden progression 12 måneder efter ASCT. Det kan spekuleres i, at patienter med PET-positive læsioner før ASCT har kemoterapi-resistente lymfomceller i deres tumorer. Da virkningsmekanismen af ​​lenalidomid adskiller sig fra traditionel cytotoksisk kemoterapi, er brugen af ​​dette nye middel i denne gruppe af patienter et attraktivt koncept. De immunmodulære egenskaber af lenalidomid over vedligeholdelsesperioden på 24 måneder kunne forbedre det samlede resultat for patienter efter ASCT. Da der er en gyldig bekymring for, at lenalidomid kan forårsage alvorlige cytopenier, når det anvendes tidligt efter ASCT, foreslog vi at administrere dosis 10 mg lenalidomid dagligt med mulighed for dosisændring til 5 mg dagligt i henhold til tidligere definerede toksicitetskriterier. Den daglige vedligeholdelsesdosis af lenalidomid på 10 mg er blevet brugt til patienter med myelomatose efter ASCT og forbedret PFS i to store randomiserede undersøgelser.