Vedlikeholdslenalidomid ved lymfom

Beskriv kort og tydelig de tidligere funnene som rettferdiggjør planen for dette prosjektet. Et sammendrag av relevant litteratur på interesseområdet og rapporter fra tidligere studier bør inkluderes.

For flertallet av lymfompasienter som får tilbakefall etter fullstendig respons eller som er primært refraktære til initial behandling, anses en kombinasjon av bergingskjemoterapi etterfulgt av høydose-kjemoterapi og ASCT som standardbehandling. Følsomhet for salvage kjemoterapi påvirker resultatet etter ASCT. Tradisjonelt ble responsen på bergingskjemoterapi før ASCT bestemt ved konvensjonell computertomografi (CT) ved bruk av størrelseskriterier. I løpet av de siste årene har det blitt vist at funksjonell avbildning med PET-skanning ved bruk av fluordeoksyglukose (FDG) gir tilleggsinformasjon til anatomisk avbildning med CT. Nylig har PET-skanninger blitt innlemmet i responsvurderingen som publisert av Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. I disse dager bruker de fleste institusjoner PET/CT-skanninger som inkluderer funksjonell avbildning med PET-skanning kombinert med lavdose ikke-kontrastforsterket CT-skanning.

Vi har tidligere rapportert utfallet av pasienter med residiverende/refraktære lymfomer som fortsatte å ha gjenværende FDG avid PET (positive) lesjoner etter bergingskjemoterapi og før ASCT. Denne gruppen pasienter inkluderte de som hadde utmerket anatomisk respons etter størrelseskriterier, men som fortsatte å ha vedvarende hypermetabolsk FDG-aktivitet innenfor de resterende lesjonene. Vi fant at PET-positive pasienter har ekstremt dårlige sjanser for varig remisjon etter ASCT. I den PET-negative gruppen var median PFS 19 måneder med 54 % av pasientene uten progresjon 12 måneder etter ASCT. I den PET-positive gruppen var median PFS 5 måneder med bare 7 % av pasientene uten progresjon 12 måneder etter ASCT. Vi konkluderte med at for pasienter med PET-positiv gjenværende sykdom etter bergingskjemoterapi og før ASCT, må nye terapeutiske tilnærminger og midler undersøkes.

Lenalidomide er en proprietær IMiD®-forbindelse fra Celgene Corporation. IMiD®-forbindelser har både immunmodulerende og anti-angiogene egenskaper som kan gi antitumor- og antimetastatiske effekter. Selv om den eksakte antitumorvirkningsmekanismen til lenalidomid er ukjent, antas det at en rekke mekanismer er ansvarlige for lenalidomids aktivitet mot hematologiske maligniteter. Lenalidomid har vist seg å ha anti-angiogene aktivitet gjennom hemming av bFGF, VEGF og TNF-alfa-indusert endotelcellemigrasjon, i det minste delvis på grunn av hemming av Akt-fosforyleringsrespons på bFGF. I tillegg har lenalidomid en rekke immunmodulerende effekter. Lenalidomid stimulerer T-celleproliferasjon, og produksjonen av IL-2, IL-10 og IFN-gamma, hemmer IL-1 beta og IL-6 og modulerer IL-12-produksjonen. Oppregulering av T-celle-avledet IL-2-produksjon oppnås i det minste delvis gjennom økt AP-1-aktivitet. De økte nivåene av sirkulerende cytokiner øker antallet og funksjonen av naturlige drepeceller, og øker aktiviteten av naturlige drepeceller.

Klinisk aktivitet av lenalidomid i ulike lymfomsubtyper er dokumentert i flere fase II-studier. Hos pasienter med residiverende/refraktært mantelcellelymfom var den totale responsraten (ORR) 53 % med PFS ved 12 måneder 40 %. Hos pasienter med aggressivt lymfom (for det meste diffus stor B-celle subtype), var ORR 35 % med PFS etter 12 måneder, omtrent 25 %. Det har også vært mange kasusrapporter om pasienter som oppnådde varig fullstendig respons på lenalidomid etter svikt i flere cytotoksiske kjemoterapiregimer.

De fleste kliniske studier av lenalidomid hos pasienter med aktivt lymfom brukte doser på 25 mg daglig på dag 1-21 i 28 dagers syklus, som er doseringen som anbefales for aktivt myelomatose. Mens lenalidomid ble godt tolerert i lymfomstudiene, er dosen på 25 mg assosiert med høy risiko for utvikling av cytopenier inkludert grad 3 nøytropeni hos 25-40 % av pasientene og trombocytopeni hos 12-20 %. Vår gruppe rapporterte at lavdose lenalidomid på 10 mg daglig (kontinuerlig dosering) i kombinasjon med ukentlig deksametason kan være effektivt hos pasienter med aktive residiverende/refraktære lavgradige og mantelcellelymfomer. Den kontinuerlige dosen på 10 mg daglig har også blitt brukt i behandling av kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatisk lymfom.

Lenalidomid har blitt brukt som vedlikeholdsbehandling ved multippelt myelom, men det er begrenset erfaring med vedlikeholdslenalidomid hos lymfompasienter. To store kliniske studier med vedlikeholdslenalidomid hos pasienter med multippelt myelom etter ASCT har vist fordeler ved PFS fremfor observasjon. Disse studiene brukte daglig dosering av lenalidomid på 10 mg eller 15 mg som ble godt tolerert over langtidsadministrasjon.

Revlimid® (lenalidomid) er for tiden indisert for behandling av pasienter med transfusjonsavhengig anemi på grunn av lav- eller middels-1-risiko myelodysplastiske syndromer assosiert med en delesjon 5q cytogenetisk abnormitet med eller uten ytterligere cytogenetiske abnormiteter. Revlimid® er også godkjent i kombinasjon med deksametason for behandling av pasienter med myelomatose som har fått minst én tidligere behandling.

De hyppigst rapporterte bivirkningene rapportert under kliniske studier med lenalidomid ved onkologiske og ikke-onkologiske indikasjoner, uavhengig av antatt sammenheng med studiemedisin, inkluderer: anemi, nøytropeni, trombocytopeni og pancytopeni, magesmerter, kvalme, oppkast og diaré, dehydrering, utslett, kløe, infeksjoner, sepsis, lungebetennelse, UVI, øvre luftveisinfeksjon, atrieflimmer, kongestiv hjertesvikt, hjerteinfarkt, brystsmerter, svakhet, hypotensjon, hyperkalsemi, hyperglykemi, ryggsmerter, beinsmerter, generalisert smerte, svimmelhet, endringer i mental status, synkope, nyresvikt, dyspné, pleural effusjon, lungeemboli, dyp venetrombose, CVA, kramper, svimmelhet, ryggmargskompresjon, synkope, sykdomsprogresjon, død ikke spesifisert og frakturer.

Fullstendige og oppdaterte bivirkninger er tilgjengelige i Investigational Drug Brochure og IND Safety Letters.

Begrunnelse for behandling i denne innstillingen:

Våre tidligere rapporterte data og lignende studier fra andre institusjoner indikerer at pasienter med PET-positive lesjoner etter salvage-kjemoterapi og tidligere ASCT gjør det svært dårlig. I vår studie hadde pasienter med gjenværende PET-positive lesjoner før ASCT median PFS på 5 måneder med bare 7 % av pasientene uten progresjon 12 måneder etter ASCT. Det kan spekuleres i at pasienter med PET-positive lesjoner før ASCT har kjemoterapiresistente lymfomceller i svulstene. Siden virkningsmekanismen til lenalidomid er forskjellig fra tradisjonell cytotoksisk kjemoterapi, er bruken av dette nye midlet i denne gruppen pasienter et attraktivt konsept. De immunmodulære egenskapene til lenalidomid over vedlikeholdsperioden på 24 måneder kan forbedre det totale resultatet for pasienter etter ASCT. Siden det er en gyldig bekymring for at lenalidomid kan forårsake alvorlige cytopenier ved bruk tidlig etter ASCT, foreslo vi å administrere dose 10 mg lenalidomid daglig med mulighet for doseendring til 5 mg daglig i henhold til tidligere definerte toksisitetskriterier. Den daglige vedlikeholdsdosen av lenalidomid på 10 mg har blitt brukt hos pasienter med myelomatose etter ASCT og forbedret PFS i to store randomiserte studier.