Underhåll av lenalidomid vid lymfom

Beskriv kortfattat och tydligt de tidigare fynden som motiverar planen för detta projekt. En sammanfattning av relevant litteratur inom intresseområdet och rapporter från tidigare studier bör ingå.

För majoriteten av lymfompatienter som återfaller efter fullständigt svar eller som är primära refraktära mot initial behandling, anses en kombination av räddningskemoterapi följt av högdoskemoterapi och ASCT som standardvård. Känslighet för räddningskemoterapi påverkar resultatet efter ASCT. Traditionellt bestämdes svaret på räddningskemoterapi före ASCT genom konventionell datortomografi (CT) med användning av storlekskriterier. Under de senaste åren har det visat sig att funktionell avbildning med PET-skanningar med fluordeoxiglukos (FDG) ger ytterligare information till anatomisk avbildning med CT. Nyligen har PET-skanningar införlivats i svarsbedömningen som publicerats av Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. Nuförtiden använder de flesta institutioner PET/CT-skanningar som innehåller funktionell bildbehandling med PET-skanning kombinerad med lågdos, icke-kontrastförstärkt datortomografi.

Vi har tidigare rapporterat resultatet av patienter med recidiverande/refraktära lymfom som fortsatte att ha kvarvarande FDG-avid PET (positiva) lesioner efter räddningskemoterapi och före ASCT. Denna grupp patienter inkluderade de som hade utmärkt anatomiskt svar enligt storlekskriterier, men som fortsatte att ha ihållande hypermetabolisk FDG-aktivitet inom de kvarvarande lesionerna. Vi fann att PET-positiva patienter har en extremt dålig chans till varaktig remission efter ASCT. I den PET-negativa gruppen var median-PFS 19 månader med 54 % av patienterna utan progression 12 månader efter ASCT. I den PET-positiva gruppen var median-PFS 5 månader med endast 7 % av patienterna utan progression 12 månader efter ASCT. Vi drog slutsatsen att för patienter med PET-positiv kvarvarande sjukdom efter räddningskemoterapi och före ASCT, måste nya terapeutiska metoder och medel undersökas.

Lenalidomide är en proprietär IMiD®-förening från Celgene Corporation. IMiD®-föreningar har både immunmodulerande och anti-angiogena egenskaper som kan ge antitumöreffekter och antimetastaserande effekter. Även om den exakta antitumörverkansmekanismen för lenalidomid är okänd, antas ett antal mekanismer vara ansvariga för lenalidomids aktivitet mot hematologiska maligniteter. Lenalidomid har visats ha antiangiogen aktivitet genom hämning av bFGF, VEGF och TNF-alfa-inducerad endotelcellmigrering, åtminstone delvis beroende på hämning av Akt-fosforyleringssvaret på bFGF. Dessutom har lenalidomid en mängd olika immunmodulerande effekter. Lenalidomid stimulerar T-cellsproliferation, och produktionen av IL-2, IL-10 och IFN-gamma, hämmar IL-1 beta och IL-6 och modulerar IL-12-produktion. Uppreglering av T-cellshärledd IL-2-produktion uppnås åtminstone delvis genom ökad AP-1-aktivitet. De ökade nivåerna av cirkulerande cytokiner ökar antalet naturliga mördarceller och funktionen, och ökar naturliga mördarcellsaktivitet.

Klinisk aktivitet av lenalidomid i olika lymfomsubtyper har dokumenterats i flera fas II-studier. Hos patienter med recidiverande/refraktärt mantelcellslymfom var den totala svarsfrekvensen (ORR) 53 % med PFS efter 12 månader 40 %. Hos patienter med aggressivt lymfom (mestadels diffusa stora B-cellssubtyper) var ORR 35 % med PFS efter 12 månader, cirka 25 %. Det har också förekommit många fallrapporter av patienter som uppnått ett varaktigt fullständigt svar på lenalidomid efter att ha misslyckats med flera cytotoxiska kemoterapiregimer.

De flesta kliniska studier av lenalidomid på patienter med aktivt lymfom använde en dos på 25 mg dagligen dag 1-21 i 28 dagars cykel, vilket är den dosering som rekommenderas för aktivt multipelt myelom. Även om lenalidomid tolererades väl i lymfomstudierna, är dosen 25 mg associerad med hög risk för att utveckla cytopenier inklusive grad 3 neutropeni hos 25-40 % av patienterna och trombocytopeni hos 12-20 %. Vår grupp rapporterade att lågdos lenalidomid vid 10 mg dagligen (kontinuerlig dosering) i kombination med veckovis dexametason kan vara effektivt hos patienter med aktiva recidiverande/refraktära låggradiga och mantelcellslymfom. Den kontinuerliga dosen på 10 mg dagligen har också använts vid behandling av kronisk lymfatisk leukemi/små lymfatiska lymfom.

Lenalidomid har använts som underhållsbehandling vid multipelt myelom, men det finns begränsad erfarenhet av underhållslenalidomid hos lymfompatienter. Två stora kliniska prövningar av underhållslenalidomid hos patienter med multipelt myelom efter ASCT har visat fördelar vid PFS jämfört med observation. Dessa studier använde daglig dos av lenalidomid på 10 mg eller 15 mg som tolererades väl under långtidsadministrering.

Revlimid® (lenalidomid) är för närvarande indicerat för behandling av patienter med transfusionsberoende anemi på grund av låg- eller medelrisk-1-risk myelodysplastiska syndrom associerade med en deletion 5q cytogenetisk abnormitet med eller utan ytterligare cytogenetiska abnormiteter. Revlimid® är också godkänt i kombination med dexametason för behandling av patienter med multipelt myelom som har fått minst en tidigare behandling.

De vanligaste rapporterade biverkningarna som rapporterats under kliniska studier med lenalidomid vid onkologiska och icke-onkologiska indikationer, oavsett förmodat samband med studieläkemedlet, inkluderar: anemi, neutropeni, trombocytopeni och pancytopeni, buksmärtor, illamående, kräkningar och diarré, uttorkning, hudutslag, klåda, infektioner, sepsis, lunginflammation, UVI, övre luftvägsinfektion, förmaksflimmer, kronisk hjärtsvikt, hjärtinfarkt, bröstsmärta, svaghet, hypotoni, hyperkalcemi, hyperglykemi, ryggsmärta, skelettsmärta, generaliserad smärta, yrsel, mentala statusförändringar, synkope, njursvikt, dyspné, pleurautgjutning, lungemboli, djup ventrombos, CVA, kramper, yrsel, ryggmärgskompression, synkope, sjukdomsprogression, död ej specificerad och frakturer.

Kompletta och uppdaterade biverkningar finns tillgängliga i Investigational Drug Brochure och IND Safety Letters.

Skäl för behandling i denna miljö:

Våra tidigare rapporterade data och liknande studier från andra institutioner indikerar att patienter med PET-positiva lesioner efter räddningskemoterapi och tidigare ASCT klarar sig mycket dåligt. I vår studie hade patienter med kvarvarande PET-positiva lesioner före ASCT median PFS på 5 månader med endast 7% av patienterna utan progression 12 månader efter ASCT. Det kan spekuleras i att patienter med PET-positiva lesioner före ASCT har kemoterapiresistenta lymfomceller i sina tumörer. Eftersom verkningsmekanismen för lenalidomid skiljer sig från traditionell cytotoxisk kemoterapi, är användningen av detta nya medel i denna grupp av patienter ett attraktivt koncept. De immunmodulära egenskaperna hos lenalidomid under underhållsperioden på 24 månader kan förbättra det totala resultatet för patienter efter ASCT. Eftersom det finns en giltig oro för att lenalidomid kan orsaka allvarliga cytopenier när den används tidigt efter ASCT, föreslog vi att administrera dos 10 mg lenalidomid dagligen med möjlighet till dosändring till 5 mg dagligen enligt tidigare definierade toxicitetskriterier. Den dagliga underhållsdoseringen av lenalidomid på 10 mg har använts till patienter med multipelt myelom efter ASCT och förbättrad PFS i två stora randomiserade studier.