림프종에서 Lenalidomide 유지 관리

이 프로젝트의 계획을 정당화하는 과거 발견 사항을 간결하고 명확하게 설명하십시오. 관심 분야의 관련 문헌 요약 및 이전 연구 보고서가 포함되어야 합니다.

완전 반응 후 재발하거나 초기 치료에 일차적으로 불응하는 대부분의 림프종 환자의 경우, 구제 화학 요법에 이어 고용량 화학 요법 및 ASCT의 조합이 표준 치료로 간주됩니다. 구제 화학 요법에 대한 민감도는 ASCT 후 결과에 영향을 미칩니다. 전통적으로 ASCT 이전 구제 화학 요법에 대한 반응은 크기 기준을 사용하여 기존 컴퓨터 단층 촬영(CT) 스캔으로 결정되었습니다. 지난 몇 년 동안 FDG(fluorodeoxyglucose)를 사용하는 PET 스캔을 통한 기능적 이미징이 CT를 사용한 해부학적 이미징에 추가 정보를 제공한다는 것이 밝혀졌습니다. 최근 PET 스캔은 림프종의 국제 조화 프로젝트 이미징 소위원회에서 발표한 반응 평가에 통합되었습니다. 요즘 대부분의 기관에서는 저선량 비조영 강화 CT 스캔과 융합된 PET 스캔과 기능적 영상을 통합하는 PET/CT 스캔을 사용합니다.

우리는 이전에 구제 화학 요법 후 및 ASCT 이전에 잔여 FDG 열렬한 PET(양성) 병변을 계속 가지고 있는 재발성/불응성 림프종 환자의 결과를 보고했습니다. 이 환자 그룹에는 크기 기준에 따라 우수한 해부학적 반응을 보였지만 잔류 병변 내에서 지속적으로 과대사성 FDG 활성을 갖는 환자가 포함되었습니다. 우리는 PET 양성 환자가 ASCT 후 지속적인 완화 가능성이 극히 낮다는 것을 발견했습니다. PET 음성 그룹에서 PFS 중앙값은 ASCT 후 12개월에 진행이 없는 환자의 54%로 19개월이었습니다. PET 양성 그룹에서 PFS 중앙값은 5개월이었고 ASCT 후 12개월에 진행이 없는 환자는 7%에 불과했습니다. 우리는 구조 화학 요법 후 및 ASCT 이전에 PET 양성 잔류 질환이 있는 환자의 경우 새로운 치료 접근 방식 및 제제를 조사할 필요가 있다고 결론지었습니다.

Lenalidomide는 Celgene Corporation의 독점 IMiD® 화합물입니다. IMiD® 화합물은 항종양 및 항전이 효과를 부여할 수 있는 면역조절 및 항혈관신생 특성을 모두 가지고 있습니다. 레날리도마이드의 정확한 항종양 작용 기전은 알려져 있지 않지만 많은 기전이 혈액 악성 종양에 대한 레날리도마이드 활성의 원인이 되는 것으로 가정됩니다. Lenalidomide는 적어도 부분적으로는 bFGF에 대한 Akt 인산화 반응의 억제로 인해 bFGF, VEGF 및 TNF-알파 유도 내피 세포 이동의 억제를 통해 항혈관신생 활성을 갖는 것으로 입증되었습니다. 또한 레날리도마이드에는 다양한 면역 조절 효과가 있습니다. Lenalidomide는 T 세포 증식을 자극하고 IL-2, IL-10 및 IFN-감마의 생성을 촉진하고 IL-1 베타 및 IL-6을 억제하며 IL-12 생성을 조절합니다. T 세포 유래 IL-2 생산의 상향 조절은 AP-1 활성 증가를 통해 적어도 부분적으로 달성됩니다. 증가된 수준의 순환 사이토카인은 자연 살해 세포 수와 기능을 증가시키고 자연 살해 세포 활동을 강화합니다.

다양한 림프종 아형에서 레날리도마이드의 임상 활성이 여러 2상 시험에서 기록되었습니다. 재발성/불응성 맨틀 세포 림프종 환자에서 전체 반응률(ORR)은 53%였으며 12개월 PFS는 40%였습니다. 공격성 림프종(대부분 미만성 거대 B 세포 아형) 환자의 경우 ORR은 35%, 12개월 PFS는 약 25%였습니다. 또한 여러 세포독성 화학요법 요법에 실패한 후 레날리도마이드에 대한 지속적인 완전 반응을 달성한 환자에 대한 많은 사례 보고가 있었습니다.

활동성 림프종 환자에 대한 대부분의 레날리도마이드 임상 연구에서는 활동성 다발성 골수종에 권장되는 용량인 28일 주기로 1일에서 21일까지 매일 25mg의 용량을 사용했습니다. 레날리도마이드는 림프종 연구에서 내약성이 양호했지만, 25mg 용량은 환자의 25-40%에서 3등급 호중구 감소증, 12-20%에서 혈소판 감소증을 포함한 혈구 감소증 발생 위험이 높습니다. 우리 그룹은 주간 덱사메타손과 함께 매일 10mg의 저용량 레날리도마이드(연속 투여)가 활동성 재발성/불응성 저등급 및 맨틀 세포 림프종 환자에게 효과적일 수 있다고 보고했습니다. 매일 10mg의 연속 용량은 만성 림프구성 백혈병/소림프구성 림프종의 치료에도 사용되었습니다.

레날리도마이드는 다발성 골수종에서 유지 요법으로 사용되어 왔지만 림프종 환자에서 레날리도마이드 유지에 대한 경험은 제한적입니다. ASCT 후 다발성 골수종 환자를 대상으로 레날리도마이드를 유지하는 두 가지 대규모 임상 시험에서 관찰에 비해 무진행생존(PFS)에 이점이 있는 것으로 나타났습니다. 이 연구에서는 장기 투여에 걸쳐 내약성이 우수한 레날리도마이드 10mg 또는 15mg의 일일 투여량을 사용했습니다.

레블리미드(레날리도마이드)는 현재 추가적인 세포유전학적 이상이 있거나 없는 결실 5q 세포유전학적 이상과 관련된 저위험 또는 중급-1 위험 골수이형성 증후군으로 인한 수혈 의존성 빈혈 환자의 치료에 사용된다. Revlimid®는 이전에 적어도 한 가지 치료를 받은 다발성 골수종 환자의 치료를 위해 덱사메타손과 함께 사용하도록 승인되었습니다.

연구 약물과의 추정 관계와 상관없이 종양학적 및 비종양학적 적응증에서 레날리도마이드에 대한 임상 연구 중에 보고된 가장 빈번하게 보고된 이상 반응은 빈혈, 호중구감소증, 혈소판감소증 및 범혈구감소증, 복통, 메스꺼움, 구토 및 설사, 탈수, 발진, 가려움증, 감염, 패혈증, 폐렴, UTI, 상기도 감염, 심방세동, 울혈성 심부전, 심근경색, 흉통, 쇠약, 저혈압, 고칼슘혈증, 고혈당증, 요통, 뼈 통증, 전신 통증, 현기증, 정신 상태 변화, 실신, 신부전, 호흡곤란, 흉수, 폐색전증, 심부 정맥 혈전증, CVA, 경련, 현기증, 척수 압박, 실신, 질병 진행, 명시되지 않은 사망 및 골절.

완전하고 업데이트된 유해 사례는 Investigational Drug Brochure 및 IND Safety Letters에서 확인할 수 있습니다.

이 환경에서 치료의 근거:

이전에 보고된 데이터 및 다른 기관의 유사한 연구에 따르면 구제 화학 요법 및 이전 ASCT 후 PET 양성 병변이 있는 환자가 매우 열악한 것으로 나타났습니다. 우리의 연구에서 ASCT 전에 잔류 PET 양성 병변이 있는 환자는 ASCT 후 12개월에 진행이 없는 환자의 7%와 함께 중앙 PFS가 5개월이었습니다. ASCT 이전에 PET 양성 병변이 있는 환자는 종양에 화학요법 저항성 림프종 세포가 있는 것으로 추측할 수 있습니다. 레날리도마이드의 작용 메커니즘은 전통적인 세포 독성 화학 요법과 다르기 때문에 이 환자 그룹에서 이 새로운 제제를 사용하는 것은 매력적인 개념입니다. 24개월의 유지 기간 동안 레날리도마이드의 면역 조절 특성은 ASCT 후 환자의 전반적인 결과를 개선할 수 있습니다. 레날리도마이드가 ASCT 후 초기에 사용될 때 심각한 혈구감소증을 유발할 수 있다는 타당한 우려가 있기 때문에 우리는 이전에 정의된 독성 기준에 따라 매일 5mg으로 용량을 조절하는 옵션과 함께 매일 10mg의 레날리도마이드를 투여할 것을 제안했습니다. 10mg의 레날리도마이드 일일 유지 용량은 ASCT 후 다발성 골수종 환자에게 사용되었으며 2개의 대규모 무작위 시험에서 PFS를 개선했습니다.