Onderhoud Lenalidomide bij lymfoom

Beschrijf beknopt en duidelijk de bevindingen uit het verleden die het plan voor dit project rechtvaardigen. Een samenvatting van de relevante literatuur op het gebied van belang en verslagen van eerdere studies moeten worden opgenomen.

Voor de meerderheid van de lymfoompatiënten die terugvallen na volledige respons of die primair refractair zijn voor de initiële behandeling, wordt een combinatie van salvage-chemotherapie gevolgd door hoge dosis chemotherapie en ASCT als de standaardbehandeling beschouwd. Gevoeligheid voor reddende chemotherapie beïnvloedt de uitkomst na ASCT. Traditioneel werd de respons op salvage-chemotherapie voorafgaand aan ASCT bepaald door conventionele computertomografie (CT) -scans met behulp van groottecriteria. In de afgelopen jaren is aangetoond dat functionele beeldvorming met PET-scans met behulp van fluordeoxyglucose (FDG) aanvullende informatie biedt voor anatomische beeldvorming met CT's. Onlangs zijn PET-scans opgenomen in de responsbeoordeling zoals gepubliceerd door de Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. Tegenwoordig gebruiken de meeste instellingen PET/CT-scans die functionele beeldvorming bevatten met PET-scan gefuseerd met een lage dosis niet-contrast verbeterde CT-scan.

We hebben eerder de uitkomst gerapporteerd van patiënten met recidiverende/refractaire lymfomen die resterende FDG-gretige PET-laesies (positief) bleven hebben na salvage-chemotherapie en voorafgaand aan ASCT. Deze groep patiënten omvatte degenen die een uitstekende anatomische respons hadden op basis van groottecriteria, maar aanhoudende hypermetabolische FDG-activiteit binnen de resterende laesies. We ontdekten dat PET-positieve patiënten een extreem kleine kans hebben op duurzame remissie na ASCT. In de PET-negatieve groep was de mediane PFS 19 maanden met 54% van de patiënten zonder progressie 12 maanden na ASCT. In de PET-positieve groep was de mediane PFS 5 maanden met slechts 7% van de patiënten zonder progressie 12 maanden na ASCT. We concludeerden dat voor patiënten met PET-positieve residuele ziekte na salvage-chemotherapie en voorafgaand aan ASCT, nieuwe therapeutische benaderingen en middelen moeten worden onderzocht.

Lenalidomide is een eigen IMiD®-verbinding van Celgene Corporation. IMiD®-verbindingen hebben zowel immunomodulerende als anti-angiogene eigenschappen die antitumor- en antimetastatische effecten kunnen veroorzaken. Hoewel het exacte antitumorwerkingsmechanisme van lenalidomide onbekend is, wordt verondersteld dat een aantal mechanismen verantwoordelijk zijn voor de activiteit van lenalidomide tegen hematologische maligniteiten. Van lenalidomide is aangetoond dat het anti-angiogene activiteit bezit door remming van door bFGF, VEGF en TNF-alfa geïnduceerde migratie van endotheelcellen, ten minste gedeeltelijk als gevolg van remming van de Akt-fosforyleringsrespons op bFGF. Bovendien heeft lenalidomide verschillende immunomodulerende effecten. Lenalidomide stimuleert de proliferatie van T-cellen en de productie van IL-2, IL-10 en IFN-gamma, remt IL-1 beta en IL-6 en moduleert de productie van IL-12. Opwaartse regulatie van van T-cellen afgeleide IL-2-productie wordt ten minste gedeeltelijk bereikt door verhoogde AP-1-activiteit. De verhoogde niveaus van circulerende cytokines verhogen het aantal en de functie van de natural killer-cellen en versterken de activiteit van de natural killer-cellen.

De klinische activiteit van lenalidomide bij verschillende lymfoomsubtypen is gedocumenteerd in verschillende fase II-onderzoeken. Bij patiënten met recidiverend/refractair mantelcellymfoom was het totale responspercentage (ORR) 53% met PFS na 12 maanden 40%. Bij patiënten met agressief lymfoom (meestal diffuus grootcellig B-celsubtype) was de ORR 35% met PFS na 12 maanden ongeveer 25%. Er zijn ook veel casusrapporten geweest van patiënten die een duurzame volledige respons op lenalidomide bereikten nadat meerdere cytotoxische chemotherapieregimes hadden gefaald.

De meeste klinische onderzoeken met lenalidomide bij patiënten met actief lymfoom gebruikten een dagelijkse dosis van 25 mg op dag 1-21 in een cyclus van 28 dagen, wat de dosering is die wordt aanbevolen voor actief multipel myeloom. Hoewel lenalidomide goed werd verdragen in de lymfoomonderzoeken, wordt de dosis van 25 mg in verband gebracht met een hoog risico op het ontwikkelen van cytopenie, waaronder graad 3 neutropenie bij 25-40% van de patiënten en trombocytopenie bij 12-20%. Onze groep rapporteerde dat een lage dosis lenalidomide van 10 mg per dag (continue dosering) in combinatie met wekelijks dexamethason effectief kan zijn bij patiënten met actieve recidiverende/refractaire laaggradige en mantelcellymfomen. De continue dosis van 10 mg per dag is ook gebruikt bij de behandeling van chronische lymfatische leukemie/klein lymfatisch lymfoom.

Lenalidomide is gebruikt als onderhoudstherapie bij multipel myeloom, maar er is beperkte ervaring met onderhoudslenalidomide bij lymfoompatiënten. Twee grote klinische onderzoeken naar onderhoudslenalidomide bij patiënten met multipel myeloom na ASCT hebben aangetoond dat de PFS beter is dan observatie. In deze onderzoeken werd gebruik gemaakt van een dagelijkse dosering van lenalidomide van 10 mg of 15 mg, die goed werden verdragen bij langdurige toediening.

Revlimid® (lenalidomide) is momenteel geïndiceerd voor de behandeling van patiënten met transfusieafhankelijke bloedarmoede als gevolg van myelodysplastische syndromen met laag of gemiddeld 1 risico geassocieerd met een deletie 5q cytogenetische afwijking met of zonder aanvullende cytogenetische afwijkingen. Revlimid® is ook goedgekeurd in combinatie met dexamethason voor de behandeling van patiënten met multipel myeloom die minstens één eerdere therapie hebben ondergaan.

De meest frequent gemelde bijwerkingen die tijdens klinische onderzoeken met lenalidomide bij oncologische en niet-oncologische indicaties zijn gemeld, ongeacht de vermoedelijke relatie met de onderzoeksmedicatie, zijn: anemie, neutropenie, trombocytopenie en pancytopenie, buikpijn, misselijkheid, braken en diarree, uitdroging, huiduitslag, jeuk, infecties, sepsis, longontsteking, urineweginfectie, infectie van de bovenste luchtwegen, atriumfibrilleren, congestief hartfalen, myocardinfarct, pijn op de borst, zwakte, hypotensie, hypercalciëmie, hyperglycemie, rugpijn, botpijn, gegeneraliseerde pijn, duizeligheid, veranderingen in de mentale toestand, syncope, nierfalen, kortademigheid, pleurale effusie, longembolie, diepe veneuze trombose, CVA, convulsies, duizeligheid, compressie van het ruggenmerg, syncope, ziekteprogressie, overlijden niet gespecificeerd en fracturen.

Volledige en bijgewerkte bijwerkingen zijn beschikbaar in de Investigational Drug Brochure en de IND Safety Letters.

Reden voor behandeling in deze setting:

Onze eerder gerapporteerde gegevens en vergelijkbare onderzoeken van andere instellingen geven aan dat patiënten met PET-positieve laesies na salvage-chemotherapie en eerdere ASCT het erg slecht doen. In onze studie hadden patiënten met resterende PET-positieve laesies vóór ASCT een mediane PFS van 5 maanden, waarbij slechts 7% van de patiënten 12 maanden na ASCT geen progressie vertoonde. Er kan worden gespeculeerd dat patiënten met PET-positieve laesies voorafgaand aan ASCT chemotherapie-resistente lymfoomcellen in hun tumoren herbergen. Aangezien het werkingsmechanisme van lenalidomide verschilt van traditionele cytotoxische chemotherapie, is het gebruik van dit nieuwe middel bij deze groep patiënten een aantrekkelijk concept. De immunomodulerende eigenschappen van lenalidomide gedurende de onderhoudsperiode van 24 maanden zouden de algehele uitkomst van patiënten na ASCT kunnen verbeteren. Aangezien er een gegronde bezorgdheid bestaat dat lenalidomide ernstige cytopenieën zou kunnen veroorzaken bij gebruik kort na ASCT, hebben we voorgesteld om een ​​dosis van 10 mg lenalidomide per dag toe te dienen met een optie van dosisaanpassing tot 5 mg per dag volgens eerder gedefinieerde toxiciteitscriteria. De dagelijkse onderhoudsdosis van lenalidomide van 10 mg is gebruikt bij patiënten met multipel myeloom na ASCT en verbeterde PFS in twee grote gerandomiseerde onderzoeken.