Erhaltung Lenalidomid bei Lymphom

Beschreiben Sie prägnant und klar die Erkenntnisse der Vergangenheit, die den Plan für dieses Projekt rechtfertigen. Eine Zusammenfassung der relevanten Literatur im Interessengebiet und Berichte über frühere Studien sollten beigefügt werden.

Für die Mehrheit der Lymphompatienten, die nach vollständigem Ansprechen einen Rückfall erleiden oder die primär refraktär gegenüber der Erstbehandlung sind, wird eine Kombination aus Salvage-Chemotherapie, gefolgt von Hochdosis-Chemotherapie und ASCT als Behandlungsstandard angesehen. Die Empfindlichkeit gegenüber Salvage-Chemotherapie beeinflusst das Ergebnis nach ASCT. Traditionell wurde das Ansprechen auf eine Salvage-Chemotherapie vor einer ASCT durch konventionelle Computertomographie (CT)-Scans unter Verwendung von Größenkriterien bestimmt. In den letzten Jahren hat sich gezeigt, dass die funktionelle Bildgebung mit PET-Scans unter Verwendung von Fluordesoxyglucose (FDG) zusätzliche Informationen zur anatomischen Bildgebung mit CTs liefert. Kürzlich wurden PET-Scans in die Bewertung des Ansprechens aufgenommen, wie sie vom Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma veröffentlicht wurde. Heutzutage verwenden die meisten Institutionen PET/CT-Scans, die eine funktionelle Bildgebung mit einem PET-Scan kombinieren, der mit einem CT-Scan ohne Kontrastmittel mit niedriger Dosis kombiniert wird.

Wir haben zuvor über die Ergebnisse von Patienten mit rezidivierenden/refraktären Lymphomen berichtet, die nach Salvage-Chemotherapie und vor ASCT weiterhin verbleibende FDG-Avid-PET-Läsionen (positiv) hatten. Zu dieser Gruppe von Patienten gehörten diejenigen, die nach Größenkriterien ein ausgezeichnetes anatomisches Ansprechen aufwiesen, aber weiterhin eine anhaltende hypermetabolische FDG-Aktivität innerhalb der verbleibenden Läsionen aufwiesen. Wir fanden heraus, dass PET-positive Patienten eine extrem geringe Chance auf eine dauerhafte Remission nach ASCT haben. In der PET-negativen Gruppe betrug das mediane PFS 19 Monate mit 54 % der Patienten ohne Progression 12 Monate nach der ASCT. In der PET-positiven Gruppe betrug das mediane PFS 5 Monate mit nur 7 % der Patienten ohne Progression 12 Monate nach der ASCT. Wir kamen zu dem Schluss, dass für Patienten mit PET-positiver Resterkrankung nach Salvage-Chemotherapie und vor ASCT neue therapeutische Ansätze und Wirkstoffe untersucht werden müssen.

Lenalidomid ist eine geschützte IMiD®-Verbindung der Celgene Corporation. IMiD®-Verbindungen haben sowohl immunmodulatorische als auch antiangiogene Eigenschaften, die Antitumor- und antimetastatische Wirkungen verleihen könnten. Obwohl der genaue Antitumor-Wirkungsmechanismus von Lenalidomid unbekannt ist, wird postuliert, dass eine Reihe von Mechanismen für die Aktivität von Lenalidomid gegen hämatologische Malignome verantwortlich sind. Es wurde gezeigt, dass Lenalidomid eine anti-angiogenische Aktivität durch Hemmung der durch bFGF, VEGF und TNF-alpha induzierten Migration von Endothelzellen besitzt, was zumindest teilweise auf die Hemmung der Akt-Phosphorylierungsreaktion auf bFGF zurückzuführen ist. Darüber hinaus hat Lenalidomid eine Vielzahl von immunmodulatorischen Wirkungen. Lenalidomid stimuliert die T-Zell-Proliferation und die Produktion von IL-2, IL-10 und IFN-gamma, hemmt IL-1 beta und IL-6 und moduliert die IL-12-Produktion. Die Hochregulierung der von T-Zellen stammenden IL-2-Produktion wird zumindest teilweise durch eine erhöhte AP-1-Aktivität erreicht. Die erhöhten Spiegel an zirkulierenden Zytokinen erhöhen die Anzahl und Funktion natürlicher Killerzellen und verstärken die Aktivität natürlicher Killerzellen.

Die klinische Aktivität von Lenalidomid bei verschiedenen Lymphom-Subtypen wurde in mehreren Phase-II-Studien dokumentiert. Bei Patienten mit rezidiviertem/refraktärem Mantelzell-Lymphom betrug die Gesamtansprechrate (ORR) 53 % mit PFS nach 12 Monaten 40 %. Bei Patienten mit aggressivem Lymphom (meist diffuser großzelliger B-Zell-Subtyp) betrug die ORR 35 %, das PFS nach 12 Monaten etwa 25 %. Es gibt auch viele Fallberichte von Patienten, die ein dauerhaftes vollständiges Ansprechen auf Lenalidomid erreichten, nachdem mehrere zytotoxische Chemotherapieschemata versagt hatten.

Die meisten klinischen Studien mit Lenalidomid bei Patienten mit aktivem Lymphom verwendeten eine Dosis von 25 mg täglich an den Tagen 1-21 in einem 28-Tage-Zyklus, was die für aktives multiples Myelom empfohlene Dosierung ist. Während Lenalidomid in den Lymphomstudien gut vertragen wurde, ist die Dosis von 25 mg mit einem hohen Risiko für die Entwicklung von Zytopenien einschließlich Neutropenie Grad 3 bei 25-40 % der Patienten und Thrombozytopenie bei 12-20 % der Patienten verbunden. Unsere Gruppe berichtete, dass niedrig dosiertes Lenalidomid mit 10 mg täglich (kontinuierliche Dosierung) in Kombination mit wöchentlichem Dexamethason bei Patienten mit aktiven rezidivierenden/refraktären Low-grade- und Mantelzell-Lymphomen wirksam sein kann. Die kontinuierliche Dosis von 10 mg täglich wurde auch zur Behandlung von chronischer lymphatischer Leukämie/kleinem lymphatischem Lymphom angewendet.

Lenalidomid wurde als Erhaltungstherapie beim multiplen Myelom angewendet, es liegen jedoch nur begrenzte Erfahrungen mit der Erhaltungstherapie mit Lenalidomid bei Lymphompatienten vor. Zwei große klinische Studien zur Lenalidomid-Erhaltungstherapie bei Patienten mit multiplem Myelom nach ASCT haben einen Vorteil beim PFS gegenüber der Beobachtung gezeigt. In diesen Studien wurde eine tägliche Dosierung von 10 mg oder 15 mg Lenalidomid verwendet, die bei Langzeitanwendung gut vertragen wurde.

Revlimid® (Lenalidomid) ist derzeit für die Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie aufgrund von myelodysplastischen Syndromen mit niedrigem oder mittlerem Risiko 1 angezeigt, die mit einer zytogenetischen 5q-Deletionsanomalie mit oder ohne zusätzliche zytogenetische Anomalien einhergehen. Revlimid® ist auch in Kombination mit Dexamethason für die Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom zugelassen, die mindestens eine vorherige Therapie erhalten haben.

Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse, die während klinischer Studien mit Lenalidomid in onkologischen und nicht-onkologischen Indikationen berichtet wurden, sind unabhängig von einem vermuteten Zusammenhang mit der Studienmedikation: Anämie, Neutropenie, Thrombozytopenie und Panzytopenie, Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall, Dehydratation, Hautausschlag, Juckreiz, Infektionen, Sepsis, Lungenentzündung, HWI, Infektion der oberen Atemwege, Vorhofflimmern, dekompensierte Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, Brustschmerzen, Schwäche, Hypotonie, Hyperkalzämie, Hyperglykämie, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, allgemeine Schmerzen, Schwindel, Veränderungen des Geisteszustands, Synkope, Nierenversagen, Dyspnoe, Pleuraerguss, Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, CVA, Krämpfe, Schwindel, Kompression des Rückenmarks, Synkope, Fortschreiten der Krankheit, Tod nicht näher bezeichnet und Frakturen.

Vollständige und aktualisierte Nebenwirkungen sind in der Prüfpräparatbroschüre und den IND-Sicherheitsschreiben verfügbar.

Begründung für die Behandlung in diesem Setting:

Unsere zuvor gemeldeten Daten und ähnliche Studien aus anderen Institutionen weisen darauf hin, dass Patienten mit PET-positiven Läsionen nach Salvage-Chemotherapie und vorheriger ASCT sehr schlecht abschneiden. In unserer Studie hatten Patienten mit PET-positiven Restläsionen vor der ASCT ein medianes PFS von 5 Monaten, wobei nur 7 % der Patienten 12 Monate nach der ASCT keine Progression aufwiesen. Es kann spekuliert werden, dass Patienten mit PET-positiven Läsionen vor ASCT Chemotherapie-resistente Lymphomzellen in ihren Tumoren beherbergen. Da sich der Wirkmechanismus von Lenalidomid von der traditionellen zytotoxischen Chemotherapie unterscheidet, ist die Anwendung dieses neuartigen Wirkstoffs bei dieser Patientengruppe ein attraktives Konzept. Die immunmodulierenden Eigenschaften von Lenalidomid über den Erhaltungszeitraum von 24 Monaten könnten das Gesamtergebnis der Patienten nach ASCT verbessern. Da berechtigte Bedenken bestehen, dass Lenalidomid schwere Zytopenien verursachen könnte, wenn es früh nach der ASCT angewendet wird, schlugen wir vor, eine Dosis von 10 mg Lenalidomid täglich zu verabreichen, mit der Option einer Dosisanpassung auf 5 mg täglich gemäß den zuvor definierten Toxizitätskriterien. Die tägliche Erhaltungsdosis von 10 mg Lenalidomid wurde bei Patienten mit multiplem Myelom nach ASCT und verbessertem PFS in zwei großen randomisierten Studien angewendet.