Lenalidomida de mantenimiento en linfoma

Describa de manera sucinta y clara los hallazgos anteriores que justifican el plan para este proyecto. Se debe incluir un resumen de la literatura relevante en el área de interés e informes de estudios previos.

Para la mayoría de los pacientes con linfoma que recaen después de una respuesta completa o que son refractarios al tratamiento inicial, una combinación de quimioterapia de rescate seguida de quimioterapia de dosis alta y TACM se considera el estándar de atención. La sensibilidad a la quimioterapia de rescate afecta el resultado después del TACM. Tradicionalmente, la respuesta a la quimioterapia de rescate previa al ASCT se determinaba mediante tomografías computarizadas (TC) convencionales utilizando criterios de tamaño. En los últimos años, se ha demostrado que las imágenes funcionales con PET usando fluorodesoxiglucosa (FDG) brindan información adicional a las imágenes anatómicas con CT. Recientemente, las tomografías por emisión de positrones (PET) se incorporaron a la evaluación de la respuesta según lo publicado por el Subcomité de Imágenes del Proyecto de Armonización Internacional en Linfoma. En estos días, la mayoría de las instituciones utilizan tomografías PET/CT que incorporan imágenes funcionales con tomografía PET fusionada con tomografía computarizada sin contraste de baja dosis.

Anteriormente informamos el resultado de pacientes con linfomas recidivantes/refractarios que continuaron teniendo lesiones PET residuales ávidas de FDG (positivas) después de la quimioterapia de rescate y antes del TACM. Este grupo de pacientes incluía a aquellos que tenían una excelente respuesta anatómica según los criterios de tamaño, pero que continuaban teniendo una actividad FDG hipermetabólica persistente dentro de las lesiones residuales. Descubrimos que los pacientes positivos para PET tienen una probabilidad extremadamente baja de remisión duradera después del TACM. En el grupo PET negativo, la mediana de SLP fue de 19 meses con un 54 % de pacientes sin progresión a los 12 meses después del TACM. En el grupo con PET positivo, la mediana de SLP fue de 5 meses con solo el 7 % de los pacientes sin progresión a los 12 meses después del TACM. Llegamos a la conclusión de que, para los pacientes con enfermedad residual PET positiva después de la quimioterapia de rescate y antes del TACM, es necesario investigar nuevos enfoques y agentes terapéuticos.

La lenalidomida es un compuesto IMiD® patentado de Celgene Corporation. Los compuestos IMiD® tienen propiedades tanto inmunomoduladoras como antiangiogénicas que podrían conferir efectos antitumorales y antimetastásicos. Aunque se desconoce el mecanismo de acción antitumoral exacto de la lenalidomida, se postula que varios mecanismos son responsables de la actividad de la lenalidomida contra las neoplasias malignas hematológicas. Se ha demostrado que lenalidomida posee actividad antiangiogénica a través de la inhibición de la migración de células endoteliales inducida por bFGF, VEGF y TNF-alfa, debido al menos en parte a la inhibición de la respuesta de fosforilación de Akt a bFGF. Además, la lenalidomida tiene una variedad de efectos inmunomoduladores. La lenalidomida estimula la proliferación de células T y la producción de IL-2, IL-10 e IFN-gamma, inhibe la IL-1 beta y la IL-6 y modula la producción de IL-12. La regulación positiva de la producción de IL-2 derivada de células T se logra al menos en parte a través de una mayor actividad de AP-1. Los niveles elevados de citocinas circulantes aumentan el número y la función de las células asesinas naturales y mejoran la actividad de las células asesinas naturales.

La actividad clínica de lenalidomida en varios subtipos de linfoma se ha documentado en varios ensayos de fase II. En pacientes con linfoma de células del manto en recaída/refractario, la tasa de respuesta general (ORR) fue del 53 % con SLP a los 12 meses del 40 %. En pacientes con linfoma agresivo (principalmente subtipo difuso de células B grandes), la ORR fue del 35 % con una SLP a los 12 meses de alrededor del 25 %. También ha habido muchos informes de casos de pacientes que lograron una respuesta completa duradera a la lenalidomida después de fracasar en múltiples regímenes de quimioterapia citotóxica.

La mayoría de los estudios clínicos de lenalidomida en pacientes con linfoma activo utilizaron una dosis de 25 mg diarios en los días 1 a 21 en un ciclo de 28 días, que es la dosis recomendada para el mieloma múltiple activo. Si bien la lenalidomida fue bien tolerada en los estudios de linfoma, la dosis de 25 mg se asocia con un alto riesgo de desarrollar citopenias, incluida la neutropenia de grado 3 en el 25-40 % de los pacientes y la trombocitopenia en el 12-20 %. Nuestro grupo informó que la lenalidomida en dosis bajas de 10 mg al día (dosis continua) en combinación con dexametasona semanal puede ser eficaz en pacientes con linfomas de células del manto y de bajo grado en recaída/refractarios activos. La dosis continua de 10 mg diarios también se ha utilizado en el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica/linfoma de linfocitos pequeños.

La lenalidomida se ha utilizado como tratamiento de mantenimiento en el mieloma múltiple, pero la experiencia con lenalidomida de mantenimiento en pacientes con linfoma es limitada. Dos grandes ensayos clínicos de lenalidomida de mantenimiento en pacientes con mieloma múltiple después de un TACM han mostrado beneficios en la SLP en comparación con la observación. Estos estudios utilizaron dosis diarias de lenalidomida de 10 mg o 15 mg que fueron bien toleradas durante la administración a largo plazo.

Revlimid® (lenalidomida) está indicado actualmente para el tratamiento de pacientes con anemia dependiente de transfusión debido a síndromes mielodisplásicos de riesgo bajo o intermedio 1 asociados con una anomalía citogenética de deleción 5q con o sin anomalías citogenéticas adicionales. Revlimid® también está aprobado en combinación con dexametasona para el tratamiento de pacientes con mieloma múltiple que han recibido al menos una terapia previa.

Los eventos adversos informados con mayor frecuencia durante los estudios clínicos con lenalidomida en indicaciones oncológicas y no oncológicas, independientemente de la supuesta relación con la medicación del estudio, incluyen: anemia, neutropenia, trombocitopenia y pancitopenia, dolor abdominal, náuseas, vómitos y diarrea, deshidratación, erupción cutánea, picor, infecciones, sepsis, neumonía, UTI, infección de las vías respiratorias superiores, fibrilación auricular, insuficiencia cardíaca congestiva, infarto de miocardio, dolor torácico, debilidad, hipotensión, hipercalcemia, hiperglucemia, dolor de espalda, dolor óseo, dolor generalizado, mareos, cambios en el estado mental, síncope, insuficiencia renal, disnea, derrame pleural, embolismo pulmonar, trombosis venosa profunda, ACV, convulsiones, mareos, compresión de la médula espinal, síncope, progresión de la enfermedad, muerte no especificada y fracturas.

Los eventos adversos completos y actualizados están disponibles en el Folleto de medicamentos en investigación y las Cartas de seguridad de IND.

Justificación del tratamiento en este entorno:

Nuestros datos previamente informados y estudios similares de otras instituciones indican que los pacientes con lesiones PET positivas después de la quimioterapia de rescate y el TACM previo tienen un desempeño muy pobre. En nuestro estudio, los pacientes con lesiones PET residuales positivas antes del TACM tuvieron una mediana de SLP de 5 meses con solo el 7 % de los pacientes sin progresión a los 12 meses después del TACM. Se puede especular que los pacientes con lesiones PET positivas previas al ASCT albergan células de linfoma resistentes a la quimioterapia en sus tumores. Dado que el mecanismo de acción de la lenalidomida difiere de la quimioterapia citotóxica tradicional, el uso de este nuevo agente en este grupo de pacientes es un concepto atractivo. Las propiedades inmunomoduladoras de la lenalidomida durante el período de mantenimiento de 24 meses podrían mejorar el resultado general de los pacientes después de un TACM. Debido a que existe una preocupación válida de que la lenalidomida podría causar citopenias graves cuando se usa poco después del TACM, propusimos administrar una dosis de 10 mg de lenalidomida al día con la opción de modificar la dosis a 5 mg al día de acuerdo con los criterios de toxicidad previamente definidos. La dosis diaria de mantenimiento de lenalidomida de 10 mg se usó en pacientes con mieloma múltiple después de un TACM y mejoró la SLP en dos grandes ensayos aleatorizados.