Lenalidomida de Manutenção no Linfoma

Descreva de forma sucinta e clara as descobertas anteriores que justificam o plano para este projeto. Um resumo da literatura relevante na área de interesse e relatórios de estudos anteriores devem ser incluídos.

Para a maioria dos pacientes com linfoma que recidivam após a resposta completa ou que são refratários primários ao tratamento inicial, uma combinação de quimioterapia de resgate seguida de altas doses de quimioterapia e ASCT é considerada o tratamento padrão. A sensibilidade à quimioterapia de resgate afeta o resultado após ASCT. Tradicionalmente, a resposta à quimioterapia de resgate antes do ASCT era determinada por tomografias computadorizadas (TC) convencionais usando critérios de tamanho. Nos últimos anos, foi demonstrado que a imagem funcional com PET scans usando fluorodesoxiglicose (FDG) fornece informações adicionais para imagens anatômicas com CTs. Recentemente, PET scans foram incorporados na avaliação de resposta conforme publicado pelo Imaging Subcommittee of International Harmonization Project in Lymphoma. Atualmente, a maioria das instituições usa PET/CT que incorporam imagem funcional com PET combinada com tomografia computadorizada sem contraste de baixa dose.

Relatamos anteriormente o resultado de pacientes com linfomas recidivantes/refratários que continuaram a apresentar lesões PET (positivas) ávidas por FDG residual após quimioterapia de resgate e antes do ASCT. Este grupo de pacientes incluiu aqueles que tiveram excelente resposta anatômica por critérios de tamanho, mas continuaram a ter atividade hipermetabólica persistente de FDG nas lesões residuais. Descobrimos que os pacientes com PET positivo têm uma chance extremamente baixa de remissão duradoura após ASCT. No grupo PET negativo, a PFS mediana foi de 19 meses com 54% dos pacientes sem progressão em 12 meses após ASCT. No grupo PET positivo, a PFS mediana foi de 5 meses com apenas 7% dos pacientes sem progressão em 12 meses após ASCT. Concluímos que, para pacientes com doença residual PET positiva após quimioterapia de resgate e antes do ASCT, novas abordagens terapêuticas e agentes precisam ser investigados.

Lenalidomida é um composto IMiD® proprietário da Celgene Corporation. Os compostos IMiD® têm propriedades imunomoduladoras e antiangiogênicas que podem conferir efeitos antitumorais e antimetastáticos. Embora o mecanismo de ação antitumoral exato da lenalidomida seja desconhecido, vários mecanismos são postulados como responsáveis ​​pela atividade das lenalidomidas contra malignidades hematológicas. Foi demonstrado que a lenalidomida possui atividade antiangiogênica através da inibição da migração de células endoteliais induzida por bFGF, VEGF e TNF-alfa, devido, pelo menos em parte, à inibição da resposta de fosforilação de Akt a bFGF. Além disso, a lenalidomida tem uma variedade de efeitos imunomoduladores. A lenalidomida estimula a proliferação de células T e a produção de IL-2, IL-10 e IFN-gama, inibe IL-1 beta e IL-6 e modula a produção de IL-12. A regulação positiva da produção de IL-2 derivada de células T é conseguida, pelo menos em parte, através do aumento da atividade de AP-1. Os níveis aumentados de citocinas circulantes aumentam o número e a função das células natural killer e aumentam a atividade das células natural killer.

A atividade clínica da lenalidomida em vários subtipos de linfoma foi documentada em vários estudos de fase II. Em pacientes com linfoma de células do manto recidivante/refratário, a taxa de resposta global (ORR) foi de 53% com PFS em 12 meses de 40%. Em pacientes com linfoma agressivo (principalmente subtipo difuso de grandes células B), a ORR foi de 35% com PFS em 12 meses de cerca de 25%. Também houve muitos relatos de casos de pacientes que obtiveram resposta completa duradoura à lenalidomida após falha em vários regimes de quimioterapia citotóxica.

A maioria dos estudos clínicos de lenalidomida em pacientes com linfoma ativo usou uma dose de 25 mg por dia nos dias 1-21 em um ciclo de 28 dias, que é a dosagem recomendada para mieloma múltiplo ativo. Embora a lenalidomida tenha sido bem tolerada nos estudos de linfoma, a dose de 25 mg está associada a alto risco de desenvolvimento de citopenias, incluindo neutropenia de grau 3 em 25-40% dos pacientes e trombocitopenia em 12-20%. Nosso grupo relatou que lenalidomida em dose baixa de 10 mg por dia (dosagem contínua) em combinação com dexametasona semanal pode ser eficaz em pacientes com linfomas de células do manto e recidivantes/refratários ativos de baixo grau. A dose contínua de 10 mg por dia também tem sido utilizada no tratamento de leucemia linfocítica crônica/linfoma linfocítico de pequenos.

A lenalidomida tem sido usada como terapia de manutenção no mieloma múltiplo, mas a experiência com lenalidomida de manutenção em pacientes com linfoma é limitada. Dois grandes ensaios clínicos de lenalidomida de manutenção em pacientes com mieloma múltiplo após ASCT mostraram benefício na PFS em relação à observação. Esses estudos usaram doses diárias de lenalidomida de 10 mg ou 15 mg, que foram bem toleradas em administração de longo prazo.

Revlimid® (lenalidomida) é atualmente indicado para o tratamento de pacientes com anemia dependente de transfusão devido a síndromes mielodisplásicas de risco baixo ou intermediário-1 associadas a uma anormalidade citogenética de deleção 5q com ou sem anormalidades citogenéticas adicionais. Revlimid® também é aprovado em combinação com dexametasona para o tratamento de pacientes com mieloma múltiplo que receberam pelo menos uma terapia anterior.

Os eventos adversos relatados com mais frequência durante os estudos clínicos com lenalidomida em indicações oncológicas e não oncológicas, independentemente da relação presumida com a medicação do estudo, incluem: anemia, neutropenia, trombocitopenia e pancitopenia, dor abdominal, náusea, vômito e diarreia, desidratação, erupção cutânea, coceira, infecções, sepse, pneumonia, ITU, infecção respiratória superior, fibrilação atrial, insuficiência cardíaca congestiva, infarto do miocárdio, dor no peito, fraqueza, hipotensão, hipercalcemia, hiperglicemia, dor nas costas, dor óssea, dor generalizada, tontura, alterações do estado mental, síncope, insuficiência renal, dispneia, derrame pleural, embolia pulmonar, trombose venosa profunda, AVC, convulsões, tonturas, compressão medular, síncope, progressão da doença, morte não especificada e fraturas.

Eventos adversos completos e atualizados estão disponíveis no Folheto de Medicamentos em Investigação e nas Cartas de Segurança IND.

Justificativa para o tratamento neste cenário:

Nossos dados relatados anteriormente e estudos semelhantes de outras instituições indicam que os pacientes com lesões PET positivas após quimioterapia de resgate e ASCT anterior evoluem muito mal. Em nosso estudo, os pacientes com lesões PET residuais positivas antes do ASCT tiveram PFS mediana de 5 meses, com apenas 7% dos pacientes sem progressão aos 12 meses após o ASCT. Pode-se especular que pacientes com lesões PET positivas antes do ASCT abrigam células de linfoma resistentes à quimioterapia em seus tumores. Como o mecanismo de ação da lenalidomida difere da quimioterapia citotóxica tradicional, o uso desse novo agente nesse grupo de pacientes é um conceito atraente. As propriedades imunomoduladoras da lenalidomida durante o período de manutenção de 24 meses podem melhorar o resultado geral dos pacientes após ASCT. Uma vez que existe uma preocupação válida de que a lenalidomida possa causar citopenias graves quando usada logo após o ASCT, propusemos administrar a dose de 10 mg de lenalidomida diariamente com uma opção de modificação da dose para 5 mg diariamente de acordo com critérios de toxicidade previamente definidos. A dosagem diária de manutenção de lenalidomida a 10 mg foi usada em pacientes com mieloma múltiplo após ASCT e melhorou a PFS em dois grandes estudos randomizados.